Invest Clin 64(2): 233 - 254, 2023 https://doi.org/10.54817/IC.v64n2a09
Autor de correspondencia: José Núñez-Troconis. Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medici-
na, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. E-mail: jtnunezt@gmail.com
Papel del virus del papiloma humano en el
desarrollo del cáncer del cuello uterino.
José Núñez-Troconis
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad del
Zulia, Maracaibo, Venezuela.
Palabras clave: virus del papiloma humano; fisiopatología del virus del papiloma
humano; infección por el virus del papiloma humano; taxonomía de los
virus del papiloma; genoma de los virus del papiloma; carcinogénesis.
Resumen. La presente revisión narrativa fue realizada con el objeto de
investigar y recopilar información sobre la fisiopatología del Virus del Papiloma
Humano (VPH) y los mecanismos virales para infectar a las células huéspedes,
como sobrevive a los mecanismos inmunológicos innatos del huésped y los me-
canismos para producir infecciones benignas y malignas del cuello uterino. La
revisión de la literatura fue realizada electrónicamente en PubMed, Medline,
ISI, DOAJ, Springer, Embase. Web of Knowledge, DOAJ, y Google Scholar, Hina-
ri, JAMA Network, Oxford Academic y Research Life para los artículos escritos
en inglés. Scielo, Lantidex, Imbiomed-L, Redalyc y Google Scholar fue revisados
en búsqueda de artículos escritos en español. La búsqueda incluyó las palabras
claves (MESH): fisiopatología del VPH, ciclo de vida del VPH, carcinogénesis del
VPH, estructura genómica del VPH, mecanismo de infección del VPH, bases ge-
néticas de la carcinogénesis del VPH, infección del VPH, taxonomía del VPH. Se
buscaron, revisaron y analizaron las publicaciones desde enero de 1985 a agosto
de 2021. Esta revisión narrativa nos permite entender como el VPH ocasiona la
infección productiva y no productiva en las células de los epitelios escamosos
estratificados del ser humano, en especial el del cuello uterino, nos explica
cómo la infección por el virus puede producir lesiones benignas y lesiones ma-
lignas, y nos explica porque se clasifican en VPH-AR y VPH-BR, según su capa-
cidad oncogénica. Estos procesos han permitido entender el comportamiento
del virus y establecer tratamiento primario para el cáncer del cuello uterino.
234 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
Rol of the human papilloma virus in the development
of cervical cancer.
Invest Clin 2023; 64 (2): 233 – 254
Keywords: human papillomavirus; physiopathology of human papillomavirus; infection
by human papillomavirus; taxonomy of papillomavirus; genome of
papillomavirus; carcinogenesis.
Abstract. The present narrative review was conducted to investigate and
to compile information about the physiopathology of the Human Papilloma
Virus (HPV) and the viral mechanisms of infection of the host’s cells, as well
as how the virus survives the host’s innate immunological mechanisms and
the mechanisms to produce cervical benign and malignant lesions. Literature
searches were performed electronically in PubMed, Medline, ISI, DOAJ, Spring-
er, Embase. Web of Knowledge, DOAJ, y Google Scholar, Hinari, JAMA Network,
Oxford Academic and Research Life for original articles written in English and
Scielo, Lantidex, Imbiomed-L, Redalyc, and Google Scholar for original articles
written in Spanish. The searches included the keywords (MESH): physiopathol-
ogy of HPV, HPV viral cycle, Carcinogenesis of HPV, HPV genomic structure,
infection mechanism, and HPV taxonomy. Publications from January 1985 to
August 2021 were reviewed. This narrative review allows us to understand how
HPV produces productive and non-productive infection in the cells of the strati-
fied squamous epithelium of the human being, especially that of the cervix, ex-
plains how infection by the virus can produce benign lesions and malignant le-
sions and explains why they are classified as HPV-HR and HPV-LR, according to
their oncogenic capacity. These processes have made it possible to understand
the behavior of the virus and establish primary treatment for the prevention of
cervical cancer.
Recibido: 30-01-2022 Aceptado: 11-03-2023
INTRODUCCIÓN
Los virus del papiloma (VP) son virus
muy antiguos que infectan a los vertebrados
como los mamíferos, peces, reptiles, y aves
capaces de infectar la piel y las mucosas ta-
les como las del área anogenital, boca, y vías
aéreas. En los humanos, los VP tienen pre-
ferencia por infectar epitelios escamosos di-
ferenciados o estratificados, y la piel es uno
de ellos
1
. Los VP se transmiten por contacto
físico directo produciéndose un micro-trau-
ma que permite la entrada del virus, sin pro-
ducir una enfermedad evidente
2
. Producen
verrugas cutáneas planas o excrecentes y son
capaces de causar cáncer
2
. Los VP fueron
identificados por primera vez a principio del
siglo XX en las verrugas presentes en la piel
y se demostró que podían transmitirse de
una persona a otra. En 1935, Francis Peyton
Rous demostró que los VP causaban cáncer
en la piel de los conejos; esa fue la primera
vez que se demostró que un virus podía pro-
ducir cáncer en mamíferos
3
.
Los VP muestran una gran diversidad
genotípica y una amplia variación en la pre-
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 235
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
sentación fenotípica de la infección
1
. Su cla-
sificación ha sido algo complicada debido a
varios factores. A diferencia de otros virus,
los papilomavirus no generan una respuesta
inmunitaria humoral adecuada y persisten-
te, tanto en humanos o en otros mamíferos,
por lo cual no ha sido posible desarrollar un
sistema de clasificación por serotipos, a lo
que se agrega la ausencia de modelos de in-
fección celulares o de animales de laborato-
rio
3,4
. Para la clasificación de los papilomavi-
rus se han tomado dos criterios básicos: a) el
huésped, dado que estos virus son altamente
específicos de especie y b) la secuencia ge-
nética, que permite la diferenciación entre
los virus aislados; la secuencia más utilizada
para la clasificación de los papilomavirus es
la del gen L1. Se establece un nuevo tipo de
VP cuando la secuencia del gen L1 varía en
más de 10% respecto a tipos virales ya cono-
cidos. Si la diferencia es de 2 a 10%, se les
clasifica como subtipos virales y si la diferen-
cia es menor a 2% se definen como variantes
virales
5-7
. En los primeros VP se empezó a
utilizar la palabra tipo y un número, para de-
nominar a los diferentes virus descubiertos,
lo cual puede llevar a pensar que un tipo es
equivalente a una especie de VP
5,8
.
Los virus de la familia Papillomaviri-
dae fueron clasificados inicialmente como
una subfamilia de los Papovaviridae en
1962, pero se reclasificaron en 2002 como
una familia independiente. De acuerdo al
International Committee on Taxonomy of
Viruses en su actualización del 2020, la
familia Papillomaviridae está dividida en
2 subfamilias: la Firstpapillomavirinae y
la Secondpapillomavirinae. La subfamilia
Firstpapillomavirinae tiene 53 géneros y
133 especies y la subfamilia Secondpapillo-
mavirinae tiene 1 género
9-12
(Tabla 1).
En relación a los VP que afectan al hu-
mano, Virus del Papiloma Humano (VPH), el
Centro Internacional de Referencia del Virus
del Papiloma Humano del Instituto Karolins-
ka ha reportado hasta el 2023, la identifica-
ción de 229 diferentes tipos de VPH
12
. Los
géneros más evolucionados de la subfamilia
Firstpapillomavirinae son el Alpha, el Beta
y el Gamma; estos virus han evolucionado
con capacidad de infectar ciertos tipos de
epitelios con estrategias específicas para so-
brevivir. Muchos de los VPH pertenecientes
a los géneros Beta y Gamma están asociados
a infecciones asintomáticas o no visibles de
la piel que se adquieren en la infancia, per-
sistiendo a lo largo de la vida y produciendo
partículas virales en pequeñas cantidades
durante años o décadas
2
. Los VPH del gé-
nero Mu infectan la piel de la palma de la
mano y la planta de los pies produciendo ve-
rrugas profundas que generalmente desapa-
recen después de meses o años debido a una
respuesta inmune de tipo celular. Los VPH
del género Alphapapilllomavirus afectan las
mucosas orales y genito-anal de los humanos
y los primates
1
; este género también incluye
tipos que pueden sobrevivir sin producir nin-
guna patología. Este género ha sido dividido
en dos grupos: los de bajo riesgo, que se aso-
cian principalmente con verrugas genitales
benignas y los de alto riesgo que se asocian
por su alto potencial oncogénico como agen-
tes etiológicos del cáncer del cuello uterino,
vagina, vulva, pene y ano
4,5
.
Entre los VPH del género Alpha que son
considerados de bajo riesgo se encuentran
el 6, 7, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 54, 55,
61, 71,7 2, 81 y cand90. Entre los VPH de
alto riesgo o con capacidad oncogénica se
encuentran: 16,18, 31, 33, 34, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58,59, 66, 68, y 70
2,11,13
.
Los VPH pueden llegar a afectar hasta
20% de la población en un momento dado; la
incidencia de la infección varía dependiendo
del tipo del virus, del grupo etario de la po-
blación y la predilección del virus por el te-
jido mucoso o el tejido cutáneo
2-4
. Este tipo
de infección afecta al 10,4% de la población
femenina, alrededor del mundo
14
.
La persistencia de los genotipos de los
VPH de alto riesgo, mencionados anterior-
mente, es la causante del cáncer del cuello
uterino (CaCu), en especial los de los tipos
16 y 18. EL VPH es transmitido por contac-
to sexual y los factores de riesgo para desa-
236 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
1 Alphapapilllomavirus
2 Betapapillovirus
3 Chipapapillomavirus
4 Deltapapillomavirus
5 Dyochipapillomavirus
6 Dyodeltapapillomavirus
7 Dyoepsilonpapillomavirus
8 Dyoetapapillomavirus
9 Dyoetapapillomavirus
10 Dyoiotapapillomavirus
11 Dyokappapapillomavirus
12 Dyolambdapapillomavirus
13 Dyomupapapillomavirus
14 Dyonupapapillomavirus
15 Dyoomegapapillomavirus
16 Dyoomiokronpapillomavirus
17 Dyophipapillomavirus
18 Dyopipapillomavirus
19 Dyopsipapillomavirus
20 Dyorhopapillomavirus
21 Dyosigmapapillomavirus
22 Dyotaupapillomavirus
23 Dyothetapapillomavirus
24 Dyoupsilonpapillomavirus
25 Dyoxipapillomavirus
26 Dyozetapapillomavirus
27 Epsilonpapillomavirus
28 Etapaillomavirus
29 Gammapapillomavirys
30 Iotapapillomavirus
31 Kappapapillomavirus
32 Lambdapapillomavirus
33 Mupapapillomavirus
34 Nupapillomavirus
35 Omegapapillomavirus
36 Omikronpapillomavirus
37 Phipapapillomavirus
38 Pipapillomavirus
39 Psipapillomavirus
40 Rhopapillomavirus
41 Sigmapapillomavirus
42 Thaupapillomavirus
43 Thetapapillomavirus
44 Treisdeltapapillomavirus
45 Treisepsilonpapillomavirus
46 Treisetapapillomavirus
47 Treisiotapapillomavirus
48 Treiskappapapillomavirus
49 Treisthetapapillomavirus
50 Treiszetapapillomavirus
51 Upsilonpapillomavirus
52 Xipapapillopmavirus
53 Zetapapillomavirus
Sub-Familia Secondpapillomavirinae
Alefpapillomavirus
Tabla 1
Sub-Familia Firstpapillomavirinae
Géneros Géneros
Género
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 237
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
rrollar el CaCu incluyen sexarquia a edades
tempranas, número de compañeros sexuales,
uso prolongado de anticonceptivos orales,
paridad, hábito tabáquico, enfermedades
de transmisión sexual asociadas en espe-
cial el HIV e inmunosupresión crónica, en-
tre otras
15
.
Sin embargo, a pesar que el VPH es el
factor más importante en el origen del CaCu
y su transmisión es fácil y silente, la infec-
ción por VPH es transitoria, en el 90% de los
casos en un plazo entre meses a 2 ó 3 años,
la persistencia de la infección por el virus,
en especial si es de alto grado, es uno de los
factores virales más importantes en el desa-
rrollo de las lesiones premalignas y malignas
del cuello uterino
16,17
.
El objetivo de esta revisión narrativa es
analizar la fisiopatología del virus que nos
explica por qué algunas infecciones persis-
ten y otras no y, como consecuencia sería la
explicación del origen y evolución de las le-
siones premalignas hacia el CaCu.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó la búsqueda bibliográfica en
las páginas electrónicas de Pub Med, Goo-
gle Scholar, Springer, Web of Knowledge,
DOAJ, Hinari, Oxford Academic, JAMA Net-
work, Embase, y Research Life en la litera-
tura de habla inglesa y en Scielo, Latindex,
Imbiomed-L, Redalyc y Google Scholar en
la literatura de habla española. Se usaron
y buscaron empleando los términos y/o
palabras clave (MESH): fisiopatología del
VPH, ciclo de vida del VPH, carcinogéne-
sis del VPH, estructura genómica del VPH,
mecanismo de infección y transformación
del VPH, bases genéticas de la carcinogé-
nesis del VPH, infección del VPH, taxono-
mía del VPH. La búsqueda se realizó usan-
do palabras solas o usando la combinación
de AND/Y u OR/O. Dentro de los criterios
de inclusión se consideraron: a) artículos
de fuentes primarias publicados en revis-
tas indexadas con naturaleza de revisión,
artículos originales de investigación, estu-
dios comparativos, estudios de evaluación,
capítulos de libros y meta-análisis de acceso
abierto; b) artículos en idioma inglés y espa-
ñol. Fueron excluidos de la revisión: cartas
al editor, reportes de casos y estudios sin
control. Igualmente, fueron excluidas las
publicaciones que no tenían libre acceso. Si
en más de una publicación se encontraba
la misma población estudiada, se analizó la
publicación más reciente o con mayor nú-
mero de pacientes estudiados. Se revisaron
los artículos publicados desde el año 1980
hasta agosto 2021.
Se encontraron 415 artículos durante
la búsqueda primaria de la investigación. Se
excluyeron 280 de ellos por no poseer acceso
libre al texto completo o por no reunir otros
criterios de inclusión para la revisión como
se mencionó en el párrafo anterior. De los
135 artículos para la revisión y consulta del
texto completo, 100 fueron elegidos para la
revisión, los restantes 25 fueron excluidos
por no reunir los criterios de inclusión, ade-
más 10 de ellos eran artículos repetidos.
Fisiopatología
Especificidad tisular
Los VP son virus con alto tropismo por
el huésped y los tejidos, y muy rara vez se
transmiten entre especies
18
. Como mencio-
namos arriba, los VP tienen afinidad y pre-
ferencia por infectar epitelios escamosos
diferenciados o estratificados, como la piel
de los humanos y las mucosas tales como
la genital, la anal, la bucal y la de las vías
respiratorias
1
. Los VP se replican exclusi-
vamente en las células de la capa basal de
los tejidos o epitelios planos estratificados;
estos epitelios tienen un proceso de madura-
ción o diferenciación desde las capas basales
hasta las capas superficiales. Este hecho es
importante para la replicación de los VP. Es-
tos virus penetran en estos epitelios a través
de micro traumas y ganan las células basales
las cuales son infectadas y así comienza el
proceso de replicación del virus.
238 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
Unión, penetración, transcripción
y replicación
Una vez que el virus gana la capa basal
del epitelio plano estratificado, se produce
una interacción entre la proteína L1 a nivel
de su extremo carboxilo terminal y los azú-
cares sulfatados de la membrana de la cé-
lula huésped; de esa manera se produce la
unión del virus a la membrana de la célula
huésped
19-21
. Entonces, el virus es capaz de
penetrar al interior de la célula o sea al ci-
toplasma desde la membrana al interactuar
con el receptor usando la vía α-6-β4 integri-
na
22,23
, proceso denominado endocitosis y es
transportado a los endosomas
24-26
. Se han
descrito dos sistemas de endocitosis para los
VPH: el primero involucra un complejo pro-
teico llamado clatrina
27
, utilizado más que
todo por los tipos 16 y 18; el segundo sis-
tema consiste en un grupo de proteínas de
las cuales la principal es la caveolina por lo
que este sistema se denomina “endocitosis
por caveolas” y es utilizado principalmente
por el tipo 31
28
. La proteína tardía L2 de la
cápside rompe la membrana del endosoma
a través de un péptido catiónico, la cápside
experimenta un proceso de reducción quími-
ca que daña los puentes disulfuros que esta-
bilizan la cápside, originándose capsómeros
y monómeros, los cuales son transportados
al núcleo, junto con fragmentos pequeños
de ADN viral, pudiendo atravesar los poros
nucleares de un diámetro aproximado a 39
nm; con ello, el genoma viral y las proteínas
de la cápside participarían en los procesos
de transcripción génica, replicación del
ADN y maduración de viriones
29-32
. Duran-
te el proceso de infectación, la transcrip-
ción se realiza y el ADN se divide en esta-
dios o marcos de lectura abierta tempranos
y tardíos (siglas en inglés: ORF E y L
25
. La
transcripción de los ORFs E y L se realiza
en la misma cadena del ADN y en la misma
dirección. El precursor del ARN mensajero
(ARNm) experimenta un proceso postrans-
cripcional, el cual incluye el taponamiento
y poliadenilación de los terminales 5’ y 3’,
respectivamente, así como también, el em-
palme o acoplamiento. El uso eficiente de la
información genética codificada implica el
empalme o acoplamiento diferencial de los
ARN y la utilización de ORFs superpuestos.
Los ARNm tempranos codifican las proteí-
nas reguladoras que pueden tener o exhibir
propiedades transactivadoras, estas propie-
dades incluyen las proteínas que son reque-
ridas para la replicación del ADN. La expre-
sión de estas proteínas produce la depresión
o disminución de la acción de enzimas de la
célula huésped y también puede estimular la
síntesis del ADN de la célula huésped. Antes
de comenzar los eventos tardíos, la replica-
ción del ADN viral se inicia en el núcleo de la
célula. El transporte de las transcripciones
produce las proteínas estructurales que es-
tán involucradas en la formación de la cápsi-
de. Las modificaciones post-translacionales
de algunas proteínas virales tempranas (E)
y tardías (L) incluyen la fosforilación, la N-
acetilación, la ADP ribosilación y otros even-
tos. Algunas de las proteínas virales poseen o
contienen secuencias, denominadas señales
de localización nuclear, las cuales facilitan el
transporte de proteínas al núcleo de la célu-
la huésped donde ocurre el ensamblaje y ma-
duración de los viriones; estos son liberados
por la lisis de la célula huésped producida
por el virus
11,33
.
El genoma de muchos de los miembros
de la familia Papillomaviridae que han sido
secuenciados, contiene de 9 a 10 ORFs, de-
nominados desde E1 a E8 sucesivamente, y
L1 y L2. Las proteínas producto de los genes
de los VPs se pueden dividir en: 1.- proteí-
nas centrales: E1, E2, L1 y L2; y 2.- proteí-
nas accesorias: E4, E5, E6 y E7 (Tabla 2).
Las proteínas centrales están involucradas
directamente en la replicación del genoma
viral (E1 y E2) y en el ensamblaje del virus
(L1 y L2) y son constantes o conservadas en-
tre todos los VPs. Estas proteínas se mani-
fiestan cuando la transcripción se produce
durante el ciclo de vida viral. Las proteínas
accesorias muestran una mayor variabilidad
tanto al momento de expresarse y como en
sus características funcionales, asimismo,
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 239
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
los genes que codifican estas proteínas ac-
cesorias, modifican la célula infectada para
facilitar la replicación del virus y permitir su
supervivencia
2
. Algunos de sus miembros no
poseen la ORF E3 y la ORF E8. Las proteí-
nas que codifican los ORFs E, con una po-
sible excepción de la E4, son polipéptidos
no estructurales que están involucrados en
la transcripción, en la replicación del ADN y
en la transformación, mientras que aquellas
proteínas que son codificadas por las ORFs
L, son proteínas estructurales. La replica-
ción del genoma viral es iniciada en forma
bidireccional por la unión especifica de las
proteínas E1 y E2
11,33
.
Una vez que se produce la infección de
la célula por el VPH, la expresión genómica
del virus es controlada por múltiples pro-
motores y un patrón complejo de empalme
de ARNm que permite a diferentes produc-
tos genómicos virales que se expresan en
diferentes etapas durante el ciclo de vida
viral
33,34
.
Propiedades antigénicas
Los VP no producen una respuesta in-
munológica humoral en humanos y en otros
mamíferos infectados, sin embargo, la pro-
teína tardía L1 posee ciertos tipos de do-
minios y la proteína tardía L2 posee grupos
específicos de epítopes, lo que ha permitido
obtener las llamadas “Partículas parecidas al
Virus” a base de las proteínas L1 o L1 y L2,
las cuales generan una respuesta antigénica
humoral
11
.
Propiedades biológicas
Los VP son virus altamente específicos
de la especie del huésped y de los tipos de
tejido. Los VPH requieren la diferenciación
Tabla 2
Funciones de las proteínas del VPH.
Tipo de Proteína Nombre Funciones
E1 Funciones de Helicasa. Esencial para la replicación y la transcripción
E2
Esencial para la replicación y la transcripción, segregación genómica
y encapsidación
No Estructurales E4
Regula la expresión de los genes tardíos, controla la maduración viral
y la salida de los viriones
E5
Estimula la actividad transformante de E6 y E7, promueve la fusión
celular ocasionando aneuploidía e inestabilidad cromosómica
E6
Se une e induce la degradación de la p53, inhibiendo la apoptosis,
interactúa con el sistema inmunitario innato, contribuye a la evasión
de la respuesta inmunitaria y a la persistencia del virus, activa la ex-
presión de la Telomerasa
E7
Se une e induce la degradación de la pRB, incrementa la actividad de
la actividad de la Cinasas dependiendo de Ciclinas, afecta la expre-
sión de los genes en la fase S del ciclo celular por interacción directa
con el Factor de transcripción E2F y las Histona Desacetilasa, contri-
buye a la evasión a la Respuesta Inmune
L1
Proteína principal de la capside, reconoce receptores de la célula
huésped, es altamente inmunogénica e induce la formación de anti-
cuerpos neutralizantes
Estructurales L2
Proteína secundaria de la capside, participa en la unión, entrada y
transporte al núcleo del virión a la célula, liberación de genoma viral
y en el ensamble de los viriones
240 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
terminal de las células del epitelio infecta-
do para lograr su replicación y formación o
producción de los viriones. Como se ha men-
cionado anteriormente, la infección comien-
za principalmente vía de una microlesión o
microtrauma en el epitelio que permite a los
viriones o partículas virales penetrar en las
células de la capa basal de los epitelios o mu-
cosas por lo que la transmisión del virus ocu-
rre por un contacto cercano y sucede por la
liberación de los viriones desde la superficie
de las verrugas y las lesiones papilomatosas,
las cuales, poseen o contienen frecuente-
mente una gran cantidad de estas partículas
dentro de las capas superficiales diferencia-
das del epitelio afectado
11
.
Incidencia y transmisión
La incidencia de los VPH que afectan
el área anogenital se eleva abruptamente
en la población al iniciarse las relaciones
sexuales (no necesariamente se necesita la
penetración). La transmisión del virus se
produce durante el acto sexual por el mi-
cro-trauma que se origina en el epitelio, el
cual, permite la penetración del virus. De-
bido a que esta infección es generalmente
asintomática, altamente transmisible y pasa
desapercibida o sea no es notoria, se dise-
mina rápidamente. La transmisión a través
de fómites ha sido mencionada pero no es
una vía importante
2,35
. Cualquier persona
puede adquirir simultáneamente o secuen-
cialmente, múltiples nuevas infecciones de
diferentes tipos de VPH debido a que la res-
puesta inmune natural de cada persona a la
infección es variable, débil, y específica a un
tipo particular de VPH. Las infecciones con-
currentes por diferentes tipos de VPH son
raras contrario a lo que se piensa
36
, pero
no se interfieren mutuamente
37,38
. Algunos
estudios demuestran que la incidencia de la
infección por VPH en nivel del cuello uteri-
no, cae o disminuye con el aumento de la
edad y la paridad. Se cree que es debido a
un menor número de nuevos contactos se-
xuales y al desarrollo de una inmunidad na-
tural contra el virus
39,40
.
El porcentaje del llamado “aclaramien-
to del virus” o la desaparición de la infección
viral es inicialmente rápido, pero luego con-
tinua en forma lenta y gradual. Las infeccio-
nes persistentes que pasan de 2 a 3 años, son
poco comunes y más del 90% desaparecen
entre 2 y 7 años
2,37
. El virus, bien sea, com-
pletamente eliminado de los tejidos, o supri-
mido por los mecanismos de la inmunidad
celular a niveles muy bajos que el ADN viral
no es detectado por los métodos de biología
molecular sensibles, en otras palabras, el vi-
rus entraría en un periodo de latencia
2
. Hoy
en día no es posible distinguir con certeza
entre latencia y aclaramiento del virus. Una
prueba de ADN o ARN del VPH positiva pos-
terior a una prueba negativa puede significar
una nueva infección o una reactivación de
una infección latente. En el cuello uterino,
la proporción de reactivación de la infección
en comparación con la adquisición de una
nueva infección aumenta con la edad, la dis-
minución del número de parejas sexuales y
probablemente la disminución de los contro-
les inmunológicos; estos hallazgos pudieran
ayudar a explicar el aumento de la prevalen-
cia del VPH en los pacientes de mayor edad,
que ha sido observada en varios grupos po-
blacionales
2,41, 42
.
Prevalencia y persistencia
La prevalencia del VPH se debe a 2 fac-
tores: a la incidencia y a la persistencia exage-
rada de la infección viral. Ha sido demostrado
que la prevalencia de la infección del VPH es
bastante variable dependiendo del área o re-
gión geográfica, de la edad, de la conducta
sexual, del control inmunológico que posea el
huésped contra el virus y los efectos que ten-
ga el tratamiento de las lesiones producidas
por el virus sobre todo en las regiones donde
existan métodos de pesquisa adecuados
43
.
La infecciones latentes y reactivadas pue-
den contribuir en un pequeño porcentaje al
cáncer cervical en mujeres de mayor edad
2
.
Algunos estudios reportan que muchas de las
lesiones precancerosas son precedidas por in-
fecciones persistentes
2,44
. Diferentes autores
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 241
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
mencionan que hay 3 clases de cofactores que
influencian la persistencia de la infección por
VPH y que determinan si esa persistencia es su-
ficientemente larga para permitir el desarrollo
de la lesión precancerosa y del cáncer del cue-
llo uterino
2,45
.
Estos cofactores serian: 1.- fac-
tor viral; 2.- factor huésped; y 3.- factor estilo o
conducta de vida sexual
1. El factor viral: se refiere a la capacidad
oncogénica del tipo de VPH y la carga
viral que infecte al huésped e influencie
el desarrollo de lesiones precancerosas
y cancerosas
2,45
.
2. El factor huésped: se refiere a la capaci-
dad inmunológica natural que determi-
na el futuro de la infección
2,45
.
3. El factor conducta: se refiere al hábito
del cigarrillo, multiparidad, uso pro-
longado de pastillas anticonceptivas,
inicio a edades tempranas de las rela-
ciones sexuales, múltiples compañeros
sexuales, deficiencias nutricionales
46-
48
. Se han mencionado otros factores
como la coinfección con la Chlamydia
trachomatis, el Herpes Virus Simple
Genital tipo 2, y el virus de la inmuno-
deficiencia adquirida
46-48
. La influencia
del factor conducta es relativamente
modesta, sin embargo, incrementa el
riesgo relativo de desarrollar lesiones
precancerosas en un 1,5 a 2 veces una
vez adquirida la infección por VPH
9,49
.
Ciclo de vida viral
El desarrollo de la lesión viral por el
VPH, bien sea la producida por un tipo de
bajo o alto grado, requiere, como hemos
mencionado, el acceso del virus a las célu-
las de la capa basal del epitelio y que esta
barrera sea sobrepasada; a nivel del cuello
uterino, esto ocurre en la zona de transfor-
mación donde las células están en perma-
nente transformación. Una vez que el VPH
está dentro de las células de la capa basal del
epitelio, las cuales, están en constante divi-
sión y diferenciación, condición necesaria de
los VPH para infectar la célula y establecerse
en el núcleo donde se replica; esto se con-
sidera como un infección no productiva de
enfermedad y lo hace en un número bajo de
copias episomales (de 20 a 30 copias por cé-
lula infectada); allí se replica usando la ma-
quinaria de replicación del ADN de la célula
huésped para sintetizar su ADN en un prome-
dio de una copia por ciclo celular
3,50-53
. Para
que la infección sea persistente se requieren
cambios en el microambiente celular tales
como el aumento de los niveles de diferentes
factores de crecimiento que pudieran jugar
un papel importante en el establecimiento o
persistencia de un reservorio de la infección
viral en las células de la capa basal del epite-
lio
54-57
. La capacidad del VPH para infectar,
replicarse, y conducir a la producción de una
lesión cancerosa depende de la función de
las proteínas virales, la posición de la célula
en el epitelio donde se encuentran estas pro-
teínas expresadas y si la expresión genómi-
ca viral esta adecuadamente controlada en
un sitio epitelial particular
2
. La célula basal
infectada, se divide, madura y se convierte
en una célula parabasal, intermedia y super-
ficial, está sometida a un programa de expre-
sión genómica que está unido al proceso de
diferenciación.
La amplificación del genoma viral ocu-
rre en las capas intermedias del epitelio
mientras que el ensamblaje viral y su libera-
ción ocurren en las capas superficiales
33,54,58
.
La amplificación del genoma viral requiere
de la acción combinada de múltiples genes
virales tales como E6, E7, E2 y la helicasa
E1, pero el mantenimiento de la replicación
del virus en la capa basal del epitelio depen-
dería de los factores replicativos de la célula
huésped infectada
33,55, 59
. Como se mencionó
anteriormente, el virus en las capas superfi-
ciales cambia al modo de ADN circular de re-
plicación y su amplificación aumenta en nú-
mero de copias, sintetiza las proteínas de la
cápside y se produce el ensamblaje viral
13,60
.
La diferenciación o maduración de la
célula basal infectada está sometida a un
programa de diferenciación que la convierte
en la célula epitelial suprabasal, como men-
cionamos anteriormente, involucra cambios
242 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
temporales en la actividad del promotor y en
los patrones de empalme del ARNm que faci-
litan la producción de diferentes productos
o proteínas genómicas en los diferentes es-
tadios del proceso de diferenciación o madu-
ración programada
34,61-63
. La función de las
proteínas virales es modulada por la modifi-
cación postraduccional incluidas la fosforila-
ción y la escisión proteolítica
61
.
Puesto que los VPH solo codifican de
8 a 10 proteínas, necesitan y emplean los
factores de replicación de la célula huésped
para regular la transcripción y la replicación
viral. La replicación del VPH comienza con
factores de la célula huésped los cuales inte-
ractúan con la región LCR del genoma viral
y comienza la transcripción de los genes vi-
rales E6 y E7. Los productos de los genes E6
y E7 desregulan el ciclo de crecimiento de la
célula huésped mediante la unión e inactiva-
ción de las proteínas supresoras de tumores,
ciclinas celulares y dependientes de ciclina
quinasas
13,64
.
La función de estos productos
durante la infección productiva del VPH es
subvertir las vías que regulan el ciclo de cre-
cimiento de la célula huésped y modificar el
ambiente celular de manera de facilitar la
replicación viral en una célula que está com-
pletamente diferenciada y ha salido o perdi-
do su propio ciclo celular
13,64
(Fig. 1).
El crecimiento celular está regulado por
2 proteínas celulares: la proteína supresora
de tumor: p53 y la proteína retinoblastoma
(pRB)
65
. El producto o la proteína del gen
VPH E6 se une a la p53 lo que origina una
rápida degradación a través de una ubiqui-
tina ligasa celular
65
. Esta degradación tiene
el mismo efecto que una mutación inactiva-
dora
61
. Entre las actividades normales de
p53 es controlar la fase G1 del ciclo celular;
como consecuencia, se bloquean el arresto,
la apoptosis y la reparación del ADN celular,
de manera que la proteína E6 del VPH pue-
de unirse y formar complejos con al menos
otras 6 proteínas celulares
13
.
La proteína E6, constituida por 150
aminoácidos, se liga o se une al Zinc; gran
parte de sus funciones biológicas depende de
la integridad de 4 residuos de cisteína
66
. Ella
forma un complejo con p53 y la enzima ubi-
Fig. 1. Ciclo de vida del HPV en el cérvix.
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 243
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
quitina ligasa produciendo la degradación de
la p53, proceso que se desencadena frente
a una carga viral elevada o ante mutaciones
del ADN celular. El gen p53 se encuentra en
el cromosoma 17 y su proteína p53 en con-
diciones basales o normales permite detener
el ciclo celular en la fase G1, efecto mediado
por la proteína p21cip/WAF1, la cual inhibe
las quinasas dependientes de ciclinas o ac-
tivan el mecanismo de apoptosis mediante
la activación del gen bax. De esta manera,
la función protectora del genoma celular es
alterada por la proteína E6. Otras funciones
de esta proteína son: amplificar la actividad
de la telomerasa, inducir la síntesis de ADN
mutado y aumentar la integración del ADN
viral al ADN de la célula huésped
66
.
La proteína del gene E7 del VPH está
constituida por 100 aminoácidos que se
unen al Zinc, se une a la forma hipofosfori-
lada (ya que experimenta una fosforilación)
de las proteínas de la familia RB a través de
su extremo N-terminal; esta unión rompe el
complejo formado entre la pRB y el factor de
transcripción celular E2F-1, el cual permite
la transcripción de los genes cuyos produc-
tos o proteínas son requeridas para que la
célula entre en la fase S del ciclo celular. El
gen de la proteína RB se localiza en el cro-
mosoma 13. La interacción entre el factor
transcripción celular E2F-1en la fase G1 del
ciclo celular inhibe la expresión de los genes
relacionados con la replicación del ADN ce-
lular y la proliferación celular
66
; de esta for-
ma, permite la expresión de la timidina qui-
nasa, la c-myc, la polimerasa A, la PCNA, la
Ki-67, la proteína mantenimiento de micro-
cromosomas, la p16 y las ciclinas A y E
67
. La
proteína E7 también se puede asociar o unir-
se a otras proteínas celulares mitóticamente
interactivas como la ciclina
64
. Otras de las
funciones de la E7 que han sido descritas
son: 1.- La unión a la quinasa de la histona
H1, lo que favorece la acción transformante
de la célula
66
; 2.- La inhibición de la proteí-
na p16
ink4A
que en condiciones basales frena
la multiplicación celular
68
; 3.- Efecto muta-
génico; 4.- Producir aneuploidías; 5.- Favo-
recer la integración del genoma viral al de
la célula huésped
66
. De esta manera ambas
proteínas, E6 y E7, favorecen la proliferación
e inmortalización del virus en las células con
mayor carga de ADN mutado.
La proteína E5 es sintetizada en el ge-
noma viral localizándose principalmente en
la membrana de la célula huésped e interac-
tuando con algunos factores como el factor
de crecimiento epidérmico, el factor de creci-
miento derivado de plaquetas, el factor p185-
neu y los factores estimulantes de colonias;
de esta manera, podría estimular la acción de
estos diferentes factores vinculados a la pro-
liferación celular; otro mecanismo asociado a
esta proteína E5 es la de activar la vía de la
proteína quinasa activada por mitógenos, la
cual, está asociada a la proliferación y dife-
renciación celular
69
. La proteína del gene E5
induce un aumento de la actividad de la MAP
quinasa, por lo tanto, mejora la respuesta de
la célula a los factores que intervienen en el
crecimiento y la diferenciación; esto resulta
en una proliferación contínua y en un retardo
de la diferenciación de la célula huésped.
Las proteínas de los genes E1 y E2 son
sumarizadas a continuación; la E2 es una pro-
teína dimérica que forma un complejo con la
E1, y la proteína del gen E2 es una proteína
que se une al ADN que bloquea la transcrip-
ción de los genes E6 y E7 y permite que el
producto o proteína del gen E1 -el cual es
una proteína multimérica con actividad de
ATPasa y de helicasa-, se una al ADN viral a
nivel de LCR
3,21
y ambas formen un comple-
jo de iniciación con ciclinas, principalmente
la E, quinasas dependientes de ciclinas, la
ADN polimerasa A, en la región p68, y con
proteínas de la célula huésped
21,70,71
. En este
proceso la E2 es fosforilada por quinasas a
nivel de los residuos de serina 298 y 301, re-
gulando de esa forma su unión a la E1
21,72
.
Asimismo, la E2 suprime al promotor P97
del VPH 16 o el P105 del VPH 18, que están
ubicados próximo al gen TATA box de dichos
virus, encargados de la transcripción de las
244 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
proteínas E6 y E7, reduciendo de esta forma
la síntesis de dichas proteínas
21,73
. También,
la E2 activa directamente la síntesis de la
p53 lo que produce la detención del ciclo ce-
lular en G1 y por supuesto la apoptosis
21,74
.
Todas estas uniones o complejos inician la
replicación del genoma viral como elemen-
tos extracromosomales en la fase S del ci-
clo celular y el número de copias del virus es
mantenido en forma constante en la célula
infectada y con bajo nivel de transcripción.
La transcripción de las proteínas E6 y
E7 es regulada y controlada por la proteína
E2 lo que permite la liberación de las pro-
teínas p53 y pRB, eso hace que el proceso
normal de diferenciación celular de la célula
huésped continúe. Luego, un promotor tar-
dío activa los genes de la cápside, L1 y L2; las
partículas virales son ensambladas en el nú-
cleo y forman el virión; los viriones, son libe-
rados por las células epiteliales superficiales
al descamarse. Las proteínas E1^E4 son la
mayormente expresadas en las capas superfi-
ciales de los epitelios infectados por los VPH,
en especial la E4, y constituyen aproximada-
mente el 30% del contenido proteico viral en
la célula infectada; se sintetizan como una
proteína mixta involucrando los genes E1y
E4 debido a un ARNm empalmado, los cua-
les, codifican 5 aminoácidos del ORF E1 em-
palmado a la proteína codificada por el ORF
E4
75,76
. Ellas forman complejos hexaméricos
capaces de unirse a la red de citoqueratina
de la célula huésped, a través de su región
N-terminal produciendo su desestabilización,
igualmente, produce alteración del potencial
de membrana de la mitocondria. La región
C-terminal de la proteína permite su unión a
la proteína del gen DEAD-box, alterando sus
funciones como tipo helicasa, ATPasa, recam-
bio de ARN y estabilización del ribosoma
77
.
La región intermedia de ella (aminoácidos
17 al 45) detiene el ciclo celular en la fase
G2, a través de la unión a ciclinas y quina-
sas dependientes de ciclinas y por el bloqueo
de E7. Como consecuencia, la célula pierde
su soporte estructural por la alteración del
citoesqueleto, produciéndose un daño mito-
condrial y del metabolismo energético
76
.
La
proteína E4 juega un papel en la maduración
y liberación de los viriones del VPH, pero no
parece ser citolítico en el proceso de replica-
ción por lo que el ADN viral se encuentra en
las células de las capas del epitelio, pero los
viriones intactos se encuentran solo en las
capas superiores del epitelio
13
.
La proteína de gen E2 que es sintetiza-
da posteriormente, tiene la función de blo-
quear la transcripción de los genes E6 y E7,
lo que resulta en la liberación de las proteí-
nas p53 y la pRB y, permitir que la proteína
del gen E1 se una al principio de la replica-
ción viral localizada en el LCR; esta unión
inicia la replicación del genoma viral como
elementos extracromosómicos en la fase del
ciclo celular S1. Luego las partículas virales
son ensambladas en el núcleo y liberadas
en las capas superficiales del epitelio estra-
tificado
13
. Es posible que, durante la etapa
de amplificación del genoma viral, la inhibi-
ción de las oncoproteínas E6 y E7, el daño
al citoesqueleto, el trastorno mitocondrial-
energético y la apoptosis permitan una ma-
yor diseminación del virus, siempre que las
proteínas de la cápside, L1 y L2, hayan sido
sintetizadas formando con el ADN viral los
nuevos viriones infectantes
21
.
En la Tabla 2 se resume la función de
las proteínas virales.
Lesiones premalignas y malignas
del cuello uterino
Las neoplasias intraepiteliales cervi-
cales (NICs) y el cáncer del cuello uterino
(CaCu) son unos de los mejores ejemplos
para entender como una infección viral pue-
de producir una transformación maligna. La
infección por los VPH de alto riesgo (VPH-
AR) interfiere con la función de las proteínas
celulares y con la expresión de los productos
de los genes de la célula
13
.
En las lesiones benignas producidas por
el VPH, el ADN viral está localizado fuera de
los cromosomas o en forma episomal, a nivel
del núcleo; en las NICs y CaCu, el ADN del
VPH está generalmente integrado al genoma
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 245
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
o al ADN de la célula huésped. En algunos
casos, la forma episomal y la forma integra-
da al ADN celular están presentes simultá-
neamente en la célula huésped
13,78
.
El evento central e importante para la
transformación maligna de las células infec-
tadas es la integración del ADN del HPV-AR
al ADN celular; esta integración interrumpe
o bloquea el ORF E2, lo que ocasiona la pér-
dida de su expresión
5,13,78,79
. Este bloqueo de
la función del gen E2, la cual normalmente
regula la transcripción de los genes E6 y E7,
conduce a un incremento de la expresión de
ellos. En los VPH-AR, las proteínas E6 y E7
tienen una alta afinidad por la p53 y pRB,
esta unión altera la función normal de es-
tas proteínas celulares que intervienen en el
control del ciclo celular originando un au-
mento de la rata de proliferación e inestabili-
dad genómica. Como consecuencia la célula
infectada acumula cada vez más un ADN da-
ñado que no puede ser reparado. La proteína
E6 forma un complejo E6-AP al degradar o
bloquear la p53
80,81
, el resultado del bloqueo
de la p53 es la pérdida de la capacidad que
tiene dicha proteína de producir el arresto o
detención del crecimiento celular y la apop-
tosis lo que trae como consecuencia el daño
al ADN de la célula infectada
82,83
. Asimis-
mo, como mencionamos anteriormente se
afectan otras vías independientes de la p53
como son: 1. La activación de la telomera-
sa
84
; 2. La inhibición de la degradación de la
familia SRC tirosina quinasas Blk
85
y 3. La
unión o la degradación de proteínas celula-
res en el dominio PDZ
86.
Estas vías afectadas
juegan un papel adicional en la transforma-
ción oncogénica inducida por el VPH-AR. La
proteína E7 además de degradar o inhibir la
pRB y provocar la liberación del factor de
transcripción E2F y la sobrerregulación de
la p16
Ink4A
, también interactúa y degrada las
llamadas “proteínas de bolsillo”: la p107 y la
p130
87,88
. Por otra parte, la proteína E5 es la
otra oncoproteína que estimula la actividad
transformadora del factor de crecimiento
epidermal y parece tener importancia en la
fase inicial de la infección, como menciona-
mos anteriormente
89
, pero no está claro qué
papel juegan las otras proteínas tempranas:
E1, E2 y E4, en el proceso de malignización.
Las 2 proteínas estructurales L1 y L2 no se
encuentran expresadas en las células prema-
lignas ni malignas. Los genes E6 y E7 inac-
tivan los genes supresores de tumor como la
p53 y la pRB, respectivamente, como hemos
mencionado anteriormente; esta capacidad
que tienen los VPH-AR ha permitido diferen-
ciarlos de los VPH-BR.
La inmortalización del virus en las célu-
las infectadas requiere de la cooperación de
las proteínas E6 y E7, sin embargo, la proteí-
na E7 por sí sola, en niveles muy elevados, es
capaz de inmortalizarse en la célula infectada
13,90
, como mencionamos anteriormente la al-
teración de las proteínas celulares conlleva a
un aumento de su proliferación y a una ines-
tabilidad genómica y como consecuencia se
acumula en la célula infectada e inmortaliza-
da por el VPH, más y más daño en su ADN, de
tal forma, que se hace imposible su repara-
ción y eventualmente, las mutaciones acumu-
ladas conducen a la célula hacia una transfor-
mación maligna; en adicción a los oncogenes
activados y a la inestabilidad cromosómica,
se agregan la metilación del ADN celular y vi-
ral, la activación de la telomerasa y factores
hormonales e inmunológicos que contribu-
yen a esta transformación maligna de la cé-
lula infectada. La progresión de las lesiones
premalignas al CaCu toma en ocasiones más
de 2 décadas, aunque algunos pacientes pue-
den desarrollar el CaCu más rápido que otras,
incluso entre 1 a 2 años
13,91
.
En las infecciones por los VPH-BR ge-
neralmente, la proteína E6 no se une a la
p53 en niveles detectables y la proteína E7
se une a la pRB con una baja afinidad
13,82
.
Inmunopatología de la infección del VPH
La inflamación crónica está asociada
con el desarrollo de procesos malignos, en-
tre ellos el CaCu. Aproximadamente un ter-
cio de los tumores cancerosos están ligados
a procesos inflamatorios debido a microor-
ganismos
92
. En el caso del CaCu, durante el
246 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
evento inflamatorio crónico se produce una
sobrerregulación de las citocinas y la pre-
sencia de células del sistema inmune en el
tejido del CU que modulan la inflamación
como también la progresión o regresión de
la lesión premalignas del CU
92,93
.
Varios mecanismos presentes en las
personas inmunocompetentes poseen un
papel crítico en prevenir el inicio y la evo-
lución de la lesión activa o subclínica de la
infección del VPH. Estos mecanismos de de-
fensa permiten que la mayoría de las infec-
ciones por el virus se eliminen después de
un tiempo relativamente corto con poca a
ninguna secuela de la infección. Hay eviden-
cias indican que la regresión de las lesiones
inducidas por el VPH es la consecuencia de
la respuesta inmune mediada por células
94
.
La producción y liberación de varias
citoquinas por células cervicales y por célu-
las componentes del sistema inmune innato
tales como los macrófagos, células asesinas
naturales y leucocitos tipo linfocitos pueden
ser activadas por estímulos antigénicos, que
incluyen la infección por VPH
92,94
. El VPH
es capaz de inducir un bloqueo o disminu-
ción de la expresión del interferón (IFN),
un aumento de la interleucina 10 (IL-10) y
del factor de crecimiento transformante-β1
(TGF-β1) para producir una inmunosupre-
sión local que junto con los antígenos de
superficies tumorales forman una red que
inhibe la respuesta inmune antitumoral
95
.
Boccardo y col.
94
también han mencio-
nado que la respuesta inmune debida a la pre-
sencia de la infección viral se debe a que el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la in-
terleucina-1 (IL-1) y el interferón-alfa y beta
(IFN-α y β) inhiben in vitro la transcripción
de los oncogenes virales y el crecimiento de
líneas celulares que posee el genoma viral.
Sin embargo, como es sabido, un pequeño
número de casos evaden la respuesta inmune,
provocando que la infección persista, provo-
cando el desarrollo de lesiones premalignas
y CaCu. La infección viral persistente se ha
relacionado con la inflamación crónica que
como se mencionó arriba es un cofactor en el
desarrollo de tumores cancerosos
96
.
Según Tindle
97
, un aspecto clave de la
persistencia o eliminación de la infección
del VPH, es que el virus logre evadir o no la
respuesta inmune innata del huésped en vez
de inhibirla. Esto se debe a que se logre o no,
una combinación de factores que incluyen la
restricción de la replicación e infección del
virus en los sitios anatómicos específicos, la
ausencia de lisis celular y una disminución
de los niveles de expresión de las proteínas
virales. Otros factores que pueden contri-
buir a evitar el sistema inmunológico del
huésped son también, la disminución a la ex-
posición a este sistema que desencadena po-
tentes mecanismos antivirales e inmunomo-
duladores tales la activación de la vía IFN y
la producción del TNF-α e IL-1. En la Tabla 3
se puede observar el efecto de las diferentes
citocinas sobre la evolución de la neoplasia
intraepitelial cervical.
Tabla 3
Efectos de las citocinas en la evolución de la neoplasia intraepitelial cervical
Neoplasia intraepitelial cervical Citocinas
Previenen progresión
IL-2, INF- 𝛾, IL-12, IL-21, IL-10, IL-32, IL-37, and TGF-β1
Inducen progresión IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-32, TGF- β1, MCP-1, y RANTES
Efecto dual IL-10, IL-32, and TGF- β1
Reproducido con permiso de: Carrero YN, Callejas DE, Mosquera JA. In situ immunopathological events in hu-
man cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: Review. Transl Oncol. 2021 May;14(5):101058. doi:
10.1016/j.tranon.2021.101058. Epub 2021 Mar 4.
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 247
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
Regresión de la infección y latencia
del VPH
La progresión de la infección por el VPH
al CaCu solo ocurre en un porcentaje peque-
ño de mujeres infectadas por el virus ya que
la mayoría de esas infecciones son aclaradas
o eliminadas
98-100
. La infección es predomi-
nantemente una infección limitada por sí
misma con una duración media de aproxi-
madamente 8 a 12 meses
5
; el tipo de VPH
que sea más persistente tiene más probabi-
lidad de incorporarse al genoma de la célula
infectada y llegar a producir su transforma-
ción maligna. La persistencia del virus en la
célula es el factor clave en la patogenicidad
del tipo del VPH
79
. El VPH tipo 16 es el tipo
más probable de persistir que cualquier otro
tipo
5,41,100
, es decir, su capacidad oncogéni-
ca viene dada por su habilidad de persistir
y producir lesiones NIC y CCU en compara-
ción con otros tipos oncogénicos y no onco-
génicos (5). Sin embargo, hay varios VPHs
de BR como son: 54, 61 y 71, que persisten
como los de AR, pero no son capaces de pro-
gresar y producir la transformación maligna
de la célula (5). En resumen, la persistencia
de la infección viral es un mecanismo común
usado tanto por los tipos de AR y BR, sin em-
bargo, los tipos de AR y en especial el tipo 16
por su elevada prevalencia y capacidad onco-
génica son promotores de la progresión de la
infección hacia la malignizarían de la célula
huésped
5
.
A pesar de los esfuerzos que realiza el
virus para evadir los mecanismos defensi-
vos del huésped, casi todas las infecciones
que persisten inicialmente son controladas
inmunológicamente
2
. A pesar de que se
puede lograr la eliminación temprana de la
infección por las respuestas inmunológicas
innatas del huésped, la regresión de la lesión
requiere una respuesta eficaz de las células
T que implica linfocitos T citotóxicos CD8
+ antígenos específicos y las células CD4
+ T helper 1 (TH1) (que producen IL-2 e
IFN-γ) que reconocen las proteínas virales
E6, E7 y E2. Estas células circulantes, los
linfocitos T CD8 + y CD4 + se infiltran en
la lesión y superan en número a las células
reguladoras CD25 +
101
. A pesar de esta in-
tensa respuesta local, la respuesta sistémica
de las células a antígenos específicos T es dé-
bil, a menudo transitoria y difícil de medir o
determinar que los efectores celulares han
sido identificados, la regresión de los CIN 1
producidos por el VPH 16 no se correlacio-
na con la presencia de las células citotóxicas
granzima B + CD8 + y CD56 +
101,102
. Asi-
mismo, el agravamiento de la lesión precan-
cerosa está asociado con un bajo número o
ausencia de antígenos específicos de células
T circulantes, y a medida que se empeora la
lesión las células regulatorias CD25+ do-
minan el infiltrado celular local
103
. Debido
a que las células del epitelio afectado están
inmunocomprometidas, las quimioquinas y
sus receptores, que son necesarios para la
presencia de las células T intraepiteliales, se
encuentran disminuidos
104
. Más aún, los ni-
veles locales de IFN-γ estan disminuidos y los
niveles del IL-10 y el TGF-β (citocinas que
bloquean la producción de citocinas proin-
flamatorias e inhiben la proliferación de las
células TH-1 y de las células citotóxicas) es-
tán incrementados. Estudios realizados en
conejos y perros con virus del papiloma para
sus especies han sido utilizados como mo-
delos pares estudiar el comportamiento de
los VPH en los epitelios humanos; en estos
animales, una vez infectados por el virus se
produce una infiltración linfocitaria con re-
gresión de la lesión entre la semana 8 y 12
de post-infeccion y para la semana 16 se ob-
serva un epitelio sano
105,106
. Este patrón de
comportamiento de la infección y mecanis-
mo defensivo ha sido reportado también en
el ganado vacuno
107
.
Sin embargo, la eliminación de la infec-
ción productiva o de un NIC 1 producida por
el VPH por el sistema inmune del huésped no
necesariamente conduce a una eliminación
total de genoma viral en las células basales
del epitelio, es decir, se mantiene el virus en
forma latente o sea una infección latente
97,
104,108,109
, lo cual encaja bien con la observa-
ción de que el mantenimiento del genoma
248 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
viral requiere solo una expresión limitada
del gen viral y el sistema de vigilancia por
las células inmunes innatas que se encuen-
tra en la capa basal del epitelio previene una
reactivación de la infección del VPH. Zhang
y col.
110
han sugerido que durante la infec-
ción latente la expresión de los genes está
restringida a los E1 y E2 y no se requiere los
genes E6 y E7.
Cuando se compara la prevalencia de la
infección del VPH en la población general,
el número de casos o lesiones que progre-
san al cáncer es bajo (7). Rodríguez y col.
41
reportaron que un 67% de las infecciones se
elimina o aclara en un plazo de 12 meses,
sin embargo, si la infección persiste por lo
menos 12 meses, el riesgo de desarrollar un
NIC2+ en 30 meses es del 21% y el riesgo es
más elevado en mujeres menores de 30 años
infectadas con el VPH 16, si la infección per-
siste por lo menos 12 meses. El riesgo de
progresión de una displasia leve o NIC 1 a
una displasia severa o NIC 3 es del 1% por
año mientras que el riesgo de progresión de
una displasia moderada o NIC 2 a displasia
severa o NIC 3 es del 16% en 2 años y del 25%
en 5 años
13
.
CONCLUSIÓN
Los mecanismos y procesos descritos
previamente nos explican como el VPH pro-
duce la infección productiva y no producti-
va en las células de los epitelios escamoso
estratificados del ser humano en especial
el del cuello uterino. Nos explican además
como la infección por el virus puede produ-
cir lesiones benignas y lesiones malignas,
asimismo nos explica él por qué se clasifican
en VPH de AR y BR. Estos procesos han per-
mitido entender el comportamiento del vi-
rus y establecer el tratamiento primario para
la prevención del CaCu.
Numero ORCID de autor
• José Núñez-Troconis:
0000-0002-5334-7265
REFERENCIAS
1. Willemsen A, Bravo IG. Origin and evo-
lution of papillomavirus (onco)genes and
genomes Phil. Trans. R. Soc. B 2019 374:
20180303. http://doi.org/10.1098/rstb.20
18.0303.
2. Schiffman M, Doorbar J, Wentzensen N,
de Sanjosé S, Fakhry C, Monk BJ, Stanley
MA, Franceschi S. Carcinogenic human pa-
pillomavirus infection. Nat Rev Dis Primers.
2016;2:16086. doi: 10.1038/nrdp.2016.86.
3. Van Doorslaer K, Bernard HU, Chen Z,
de Villiers EM, zur Hausen H, Burk RD.
Papillomaviruses: evolution, Linnaean taxo-
nomy and current nomenclature. Trends Mi-
crobiol. 2011;19(2):49-50. doi: 10.1016/j.
tim.2010.11.004.
4. Santos-López G, Márquez-Domínguez L,
Reyes-Leyva J, Vallejo-Ruiz V. Aspectos ge-
nerales de la estructura, la clasificación y la
replicación del virus del papiloma humano.
Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2015;53(2):
S166-S171. Disponible en: https://www.re-
dalyc.org/articulo.oa?id=457744942008
5. Burk RD, Chen Z, Van Doorslaer K. Human
papillomaviruses: genetic basis of carcinoge-
nicity. Public Health Genomics. 2009;12(5-
6):281-290. doi: 10.1159/000214919.
6. Conway MJ, Meyers C. Replication and
assembly of human papillomaviruses. J
Dent Res. 2009;88(4):307-317. doi: 10.11
77/0022034509333446
7. Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo IG,
Stoler M, Broker TR, Stanley MA. The bio-
logy and life-cycle of human papillomaviru-
ses. Vaccine. 2012; 30 (Suppl 5):F55-70.
doi: 10.1016/j.vaccine.2012.06.083.
8. Senba M, Mori N. Mechanisms of virus im-
mune evasion lead to development from
chronic inflammation to cancer formation
associated with human papillomavirus in-
fection. Oncol Rev. 2012; 6(2):e17. doi:
10.4081/oncol.2012.e17
9. Ochoa-Carrillo FJ. Virus del papiloma
humano. Desde su descubrimiento has-
ta el desarrollo de una vacuna. Parte I/
III. GAMO 2014;13:308-315. Disponible en:
https://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-
mexicana-oncologia-305-articulo-virusdep
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 249
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
10. Taxonomy. ICTV. Disponible en: https://
talk.ictvonline.org/taxonomy/. Revisado en
marzo 14, 2023.
11. Papillomaviridae. Virus taxonomy. 2020
Release. ICTV 9th Report. Available at:
https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/
ictv_9th_report/dsdna-viruses2011/w/dsd-
na_viruses/121/papillomaviridae. Revisado
en: marzo 14, 2023
12. Human reference clones. International
Human Papillomavirus Reference Center.
Swedish National HPV Reference Labora-
tory. Karolinska Institutet. Disponible en
https://www.hpvcenter.se/human_referen-
ce_clones/. Revisado en marzo 14, 2023.
13. Burd EM. Human papillomavirus and cervi-
cal cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1):1-
17. doi: 10.1128/CMR.16.1.1-17.2003.
14. Núñez-Troconis, J. Epidemiología del virus
del papiloma humano. Invest Clin 63(2):
170 - 184, 2022. https://doi.org/10.54817/
IC.v63n2a07.
15. Bosch FX, de Sanjosé S. The epidemiology
of human papillomavirus infection and cer-
vical cancer. Dis Markers. 2007; 23(4):213-
27. doi: 10.1155/2007/914823.
16. Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Gó-
mez D, Muñoz J, Bosch FX, de Sanjosé S.
ICO/IARC information centre on HPV and
cancer (HPV Information Centre). Human
Papillomavirus and Related Diseases inthe
World. Summary Report 17 June 2019 (up-
dated 2019-07-27 08:33:24). Revisado en
enero 15, 2022.
17. Brown AJ, Trimble CL. New technologies
for cervical cancer screening. Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol. 2012 Apr;26(2):233-
42. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2011.11.001.
18. Mistry N, Wibom C, Evander M. Cuta-
neous and mucosal human papillomaviru-
ses differ in net surface charge, potential
impact on tropism. Virol J. 2008;5:118. doi:
10.1186/1743-422X-5-118.
19. Joyce JG, Tung JS, Przysiecki CT, Cook
JC, Lehman ED, Sands JA, Jansen KU,
Keller PM. The L1 major capsid protein
of human papillomavirus type 11 recom-
binant virus-like particles interacts with
heparin and cell-surface glycosamino-
glycans on human keratinocytes. J Biol
Chem 1999;274(9):5810-22. doi: 10.1074/
jbc.274.9.5810.
20. Giroglou T, Florin L, Schäfer F, Streeck
RE, Sapp M. Human papillomavirus infec-
tion requires cell surface heparan sulfate.
J Virol. 2001;75(3):1565-70. doi: 10.1128/
JVI.75.3.1565-1570.2001.
21. Rivera R, Delgado Jorge, Painel V, Ba-
rrero R, Larraín A. (2006). Mecanismo
de infección y transformacion neoplásica
producido por virus del papiloma humano
en el epitelio cervical. Rev Chilena Obstet
Ginecol 71(2), 135-140. https://dx.doi.
org/10.4067/S0717-75262006000200011
22. Evander M, Frazer IH, Payne E, Qi YM,
Hengst K, McMillan NA. Identifica-
tion of the alpha6 integrin as a candida-
te receptor for papillomaviruses. J Virol
1997;71(3):2449-2456. doi: 10.1128/JVI.7
1.3.2449-2456.1997. PMID: 9032382.
23. McMillan NA, Payne E, Frazer IH, Evander
M. Expression of the alpha6 integrin con-
fers papillomavirus binding upon receptor-
negative B-cells. Virology 1999;261(2):271-
279. doi: 10.1006/viro.1999.9825.
24. Selinka HC, Giroglou T, Sapp M. Analysis
of the infectious entry pathway of human
papillomavirus type 33 pseudovirions. Viro-
logy 2002;299(2):279-287. doi: 10.1006/
viro.2001.1493.
25. Day PM, Lowy DR, Schiller JT. Papilloma-
viruses infect cells via a clathrin-dependent
pathway. Virology 2003;307(1):1-11. doi:
10.1016/s0042-6822(02)00143-5.
26. Bousarghin L, Touzé A, Sizaret PY, Coursa-
get P. Human papillomavirus types 16, 31,
and 58 use different endocytosis pathways to
enter cells. J Virol 2003;77(6):3846-3850.
doi: 10.1128/jvi.77.6.3846-3850.2003.
27. Kirchhausen T, Owen D, Harrison SC.
Molecular structure, function, and dy-
namics of clathrin-mediated membrane
traffic. Cold Spring Harb Perspect Biol
2014;6(5):a016725. doi: 10.1101/cshpers-
pect.a016725.
28. Anderson RG. Caveolae: where incoming
and outgoing messengers meet. Proc Natl
Acad Sci USA 1993;90(23):10909-10913.
doi: 10.1073/pnas.90.23.10909.
29. Merle E, Rose RC, LeRoux L, Moroia-
nu J. Nuclear import of HPV11 L1 capsid
protein is mediated by karyopherin alpha-
2beta1 heterodimers. J Cell Biochem
1999;74(4):628-637.
250 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
30. Nelson LM, Rose RC, Moroianu J. Nu-
clear import strategies of high risk HPV16
L1 major capsid protein. J Biol Chem
2002;277(26):23958-64. doi: 10.1074/jbc.
M200724200.
31. Day PM, Baker CC, Lowy DR, Schiller JT.
Establishment of papillomavirus infection
is enhanced by promyelocytic leukemia
protein (PML) expression. Proc Natl Acad
Sci U SA. 2004;101(39):14252-14257. doi:
10.1073/pnas.0404229101.
32. Zhang P, Monteiro da Silva G, Deathera-
ge C, Burd C, DiMaio D. Cell-penetrating
peptide mediates intracellular membrane
passage of Human Papillomavirus L2 Pro-
tein to trigger retrograde trafficking. Cell
2018 Sep 6;174(6):1465-1476.e13. doi:
10.1016/j.cell.2018.07.031.
33. Doorbar J. Molecular biology of human pa-
pillomavirus infection and cervical cancer.
Clin Sci (Lond) 2006;110(5):525-541. doi:
10.1042/CS20050369.
34. Schwartz S. Papillomavirus transcripts
and posttranscriptional regulation. Virolo-
gy 2013;445,187–196. https://doi.org/10.
1016/j.virol.2013.04.034
35. Liu Z, Rashid T, Nyitray AG. Penises not
required: a systematic review of the poten-
tial for human papillomavirus horizontal
transmission that is non-sexual or does
not include penile penetration. Sex Health
2016;13(1):10-21. doi: 10.1071/SH15089.
36. Sundström K, Ploner A, Arnheim-Dahls-
tröm L, Eloranta S, Palmgren J, Adami
HO, Ylitalo Helm N, Sparén P, Dillner
J. Interactions Between High- and Low-
Risk HPV Types Reduce the Risk of Squa-
mous Cervical Cancer. J Natl Cancer Inst
2015;107(10):djv185. doi: 10.1093/jnci/
djv185.
37. Vaccarella S, Franceschi S, Herrero R,
Schiffman M, Rodriguez AC, Hildesheim
A, Burk RD, Plummer M. Clustering of
multiple human papillomavirus infections
in women from a population-based study
in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis
2011;204(3):385-390. doi: 10.1093/infdis/
jir286.
38. Wentzensen N, Nason M, Schiffman M,
Dodd L, Hunt WC, Wheeler CM. New Mexi-
co HPV Pap Registry Steering Committee.
No evidence for synergy between human pa-
pillomavirus genotypes for the risk of high-
grade squamous intraepithelial lesions in a
large population-based study. J Infect Dis
2014;209(6):855-864. doi: 10.1093/infdis/
jit577.
39. de Araujo-Souza PS, Ramanakumar AV,
Candeias JM, Thomann P, Trevisan A,
Franco EL, Villa LL; Ludwig–McGill. Co-
hort Study. Determinants of baseline sero-
reactivity to human papillomavirus type 16
in the Ludwig-McGill cohort study. BMC
Infect Dis 2014;14: 578. doi: 10.1186/
s12879-014-0578-0.
40. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer
E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical hu-
man papillomavirus prevalence in 5 con-
tinents: meta-analysis of 1 million wo-
men with normal cytological findings. J
Infect Dis 2010;202(12):1789-1799. doi:
10.1086/657321.
41. Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R,
Wacholder S, Hildesheim A, Castle PE,
Solomon D, Burk R. Proyecto Epidemio-
lógico Guanacaste Group. Rapid clearance
of human papillomavirus and implications
for clinical focus on persistent infections. J
Natl Cancer Inst 2008;100(7):513-517. doi:
10.1093/jnci/djn044.
42. Núñez-Troconis J, Delgado M, González J,
Mindiola R, Velásquez J, Conde B, Whitby
D, Munroe DJ. Prevalence and risk factors
of human papillomavirus infection in as-
ymptomatic women in a Venezuelan urban
area. Invest Clin 2009;50(2):203-212.
43. Schiffman M 2, Castle PE, Jeronimo J,
Rodriguez AC, Wacholder S. Human pa-
pillomavirus and cervical cancer. Lancet
2007;370(9590):890-907. doi: 10.1016/
S0140-6736(07)61416-0.
44. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Tunesi
S, Snijders PJ, Arbyn M, Kitchener H, Seg-
nan N, Gilham C, Giorgi-Rossi P, Berkhof
J, Peto J, Meijer CJ. International HPV
screening working group. Efficacy of HPV-
based screening for prevention of invasive
cervical cancer: follow-up of four Euro-
pean randomised controlled trials. Lancet
2014;383(9916):524-532. doi: 10.1016/S0
140-6736(13)62218-7.
45. de Martel C, Shiels MS, Franceschi S, Si-
mard EP, Vignat J, Hall HI, Engels EA,
Plummer M. Cancers attributable to infec-
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 251
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
tions among adults with HIV in the United
States. AIDS 2015 Oct 23;29(16):2173-81.
doi: 10.1097/QAD.0000000000000808.
46. International Collaboration of Epidemio-
logical Studies of Cervical Cancer, Apple-
by P, Beral V, Berrington de González A,
Colin D, Franceschi S, Goodill A, Green
J, Peto J, Plummer M, Sweetland S. Car-
cinoma of the cervix and tobacco smoking:
collaborative reanalysis of individual data
on 13,541 women with carcinoma of the
cervix and 23,017 women without carcino-
ma of the cervix from 23 epidemiological
studies. Int J Cancer 2006;118(6):1481-
1495. doi: 10.1002/ijc.21493.
47. International Collaboration of Epidemio-
logical Studies of Cervical Cancer. Apple-
by P, Beral V, Berrington de González A,
Colin D, Franceschi S, Goodhill A, Green
J, Peto J, Plummer M, Sweetland S. Cer-
vical carcinoma and reproductive factors:
collaborative reanalysis of individual data on
16,563 women with cervical carcinoma and
33,542 women without cervical carcinoma
from 25 epidemiological studies. Int J Can-
cer 2006;119(5):1108-1124. doi: 10.1002/
ijc.21953.
48. International Collaboration of Epidemiolo-
gical Studies of Cervical Cancer, Appleby P,
Beral V, Berrington de González A, Colin D,
Franceschi S, Goodhill A, Green J, Peto J,
Plummer M, Sweetland S. Cervical cancer
and hormonal contraceptives: collaborative
reanalysis of individual data for 16,573 wo-
men with cervical cancer and 35,509 women
without cervical cancer from 24 epidemiolo-
gical studies. Lancet 2007;370(9599):1609-
1621. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61684-5.
49. Gargano JW, Nisenbaum R, Lee DR,
Ruffin MT 4th, Steinau M, Horowitz IR,
Flowers LC, Tadros TS, Birdsong G, Unger
ER. Age-group differences in human papi-
llomavirus types and cofactors for cervical
intraepithelial neoplasia 3 among women
referred to colposcopy. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2012;21(1):111-21. doi:
10.1158/1055-9965.EPI-11-0664.
50. Pyeon D, Pearce SM, Lank SM, Ahl-
quist P, Lambert PF. Establishment of
human papillomavirus infection requi-
res cell cycle progression. PLoS Pathog
2009;5(2):e1000318. doi: 10.1371/jour-
nal.ppat.1000318.
51. Flores ER, Lambert PF. Evidence for a
switch in the mode of human papillomavi-
rus type 16 DNA replication during the viral
life cycle. J Virol 1997;71(10):7167-7179.
doi: 10.1128/JVI.71.10.7167-7179.1997.
52. Gilbert DM, Cohen SN. Bovine papillo-
ma virus plasmids replicate randomly in
mouse fibroblasts throughout S phase of
the cell cycle. Cell 1987;50(1):59-68. doi:
10.1016/0092-8674(87)90662-3.
53. Hoffmann R, Hirt B, Bechtold V, Beard
P, Raj K. Different modes of human papi-
llomavirus DNA replication during main-
tenance. J Virol 2006;80(9):4431-4439.
doi: 10.1128/JVI.80.9.4431-4439.2006.
54. Doorbar J. Latent papillomavirus infec-
tions and their regulation. Curr Opin Virol
2013;3(4):416-421. doi: 10.1016/j.coviro.
2013.06.003.
55. Egawa N, Egawa K, Griffin H, Doorbar
J. Human papillomaviruses; epithelial tro-
pisms, and the development of neoplasia.
Viruses 2015;7(7):3863-3890. doi: 10.339
0/v7072802.
56. Cladel NM, Hu J, Balogh K, Mejia A,
Christensen ND. Wounding prior to cha-
llenge substantially improves infectivity
of cottontail rabbit papillomavirus and
allows for standardization of infection. J
Virol Methods 2008;148(1-2):34-39. doi:
10.1016/j.jviromet.2007.10.005.
57. Valencia C, Bonilla-Delgado J, Oktaba K,
Ocádiz-Delgado R, Gariglio P, Covarrubias
L. Human papillomavirus E6/E7 oncogenes
promote mouse ear regeneration by incre-
asing the rate of wound re-epithelization
and epidermal growth. J Invest Dermatol
2008;128(12):2894-2903. doi: 10.1038/jid.
2008.156.
58. Doorbar J. The papillomavirus life cycle.
J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:S7-15. doi:
10.1016/j.jcv.2004.12.006.
59. Egawa N, Nakahara T, Ohno S, Narisawa-
Saito M, Yugawa T, Fujita M, Yamato K,
Natori Y, Kiyono T. The E1 protein of hu-
man papillomavirus type 16 is dispensable
for maintenance replication of the viral ge-
nome. J Virol 2012;86(6):3276-3283. doi:
10.1128/JVI.06450-11.
252 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
60. Flores ER 2, Allen-Hoffmann BL, Lee D,
Sattler CA, Lambert PF. Establishment of
the human papillomavirus type 16 (HPV-
16) life cycle in an immortalized human
foreskin keratinocyte cell line. Virology
1999;262(2):344-354. doi: 10.1006/viro.
1999.9868.
61. Bernard HU. Regulatory elements in the
viral genome. Virology 2013;445(1-2):197-
204. doi: 10.1016/j.virol.2013.04.035.
62. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus
genome structure, expression, and post-
transcriptional regulation. Front Biosci
2006;11:2286-2302. doi: 10.2741/1971.
63. Bodily JM, Hennigan C, Wrobel GA, Ro-
driguez CM. Regulation of the human papi-
llomavirus type 16 late promoter by E7 and
the cell cycle. Virology 2013;443(1):11-19.
doi: 10.1016/j.virol.2013.04.033.
64. Syrjänen SM, Syrjänen KJ. New concepts
on the role of human papillomavirus in cell
cycle regulation. Ann Med 1999;31(3):175-
187. doi: 10.3109/07853899909115976.
65. Thomas M, Pim D, Banks L. The role
of the E6-p53 interaction in the mole-
cular pathogenesis of HPV. Oncogene
1999;18(53):7690-7700. doi: 10.1038/sj.
onc.1202953.
66. zur Hausen H. Papillomaviruses causing
cancer: Evasion from host-cell control in
early events in carcinogenesis. JNCI 2000;
92(9):690- 698. https://doi.org/10.1093/
jnci/92.9.690
67. Middleton K, Peh W, Southern S, Griffin H,
Sotlar K, Nakahara T, El-Sherif A, Morris
L, Seth R, Hibma M, Jenkins D, Lambert
P, Coleman N, Doorbar J. Organization of
human papillomavirus productive cycle du-
ring neoplastic progression provides a basis
for selection of diagnostic markers. J Virol
2003;77(19):10186-10201. doi: 10.1128/
jvi.77.19.10186-10201.2003
68. Nakahara T, Nishimura A, Tanaka M, Ueno
T, Ishimoto A, Sakai H. Modulation of the
cell division cycle by human papillomavirus
type 18 E4. J Virol 2002;76(21):10914-
10920. doi: 10.1128/jvi.76.21.10914-1092
0.2002.
69. Gu Z, Matlashewski G. Effect of human papi-
llomavirus type 16 oncogenes on MAP kinase
activity. J Virol 1995;69(12):8051-8056. doi:
10.1128/JVI.69.12.8051-8056.1 995.
70. Conger KL, Liu JS, Kuo SR, Chow LT,
Wang TS. Human papillomavirus DNA re-
plication. Interactions between the viral
E1 protein and two subunits of human dna
polymerase alpha/primase. J Biol Chem
1999;274(5):2696-2705. doi: 10.1074/jbc.
274.5.2696.
71. Masterson PJ, Stanley MA, Lewis AP, Ro-
manos MA. A C-terminal helicase domain of
the human papillomavirus E1 protein binds
E2 and the DNA polymerase alpha-primase
p68 subunit. J Virol 1998;72(9):7407-7419.
doi: 10.1128/JVI.72.9.7407-7419.1998.
72. Penrose KJ, McBride AA. Proteasome-me-
diated degradation of the papillomavirus
E2-TA protein is regulated by phosphoryla-
tion and can modulate viral genome copy
number. J Virol 2000;74(13):6031-6038.
doi: 10.1128/jvi.74.13.6031-6038.2000.
73. Desaintes C, Demeret C, Goyat S, Yaniv M,
Thierry F. Expression of the papillomavirus
E2 protein in HeLa cells leads to apoptosis.
EMBO J 1997;16(3):504-514. doi: 10.1093/
emboj/16.3.504.
74. Webster K, Parish J, Pandya M, Stern PL,
Clarke AR, Gaston K. The human papillo-
mavirus (HPV) 16 E2 protein induces apop-
tosis in the absence of other HPV proteins
and via a p53-dependent pathway. J Biol
Chem 2000;275(1):87-94. doi: 10.1074/
jbc.275.1.87.
75. Davy CE, Jackson DJ, Wang Q, Raj K, Mas-
terson PJ, Fenner NF, Southern S, Cuthill
S, Millar JB, Doorbar J. Identification of a
G(2) arrest domain in the E1 wedge E4 pro-
tein of human papillomavi rus type 16. J Vi-
rol 2002;76(19):9806-9818. doi: 10.1128/
jvi.76.19.9806-9818.2002.
76. Raj K, Berguerand S, Southern S, Doorbar
J, Beard P. E1 empty set E4 protein of human
papillomavirus type 16 associates with mito-
chondria. J Virol 2004;78(13):7199-7207.
doi: 10.1128/JVI.78.13.7199-7207. 2004.
77. Wang Q, Griffin H, Southern S, Jackson
D, Martin A, McIntosh P, Davy C, Master-
son PJ, Walker PA, Laskey P, Omary MB,
Doorbar J. Functional analysis of the hu-
man papillomavirus type 16 E1=E4 pro-
tein provides a mechanism for in vivo and
in vitro keratin filament reorganization. J
Virol 2004;78(2):821-833. doi: 10.1128/
jvi.78.2.821-833.2004.
VPH y Cáncer del Cuello Uterino 253
Vol. 64(2): 233 - 254, 2023
78. Yoshinouchi M, Hongo A, Nakamura
K, Kodama J, Itoh S, Sakai H, Kudo T.
Analysis by multiplex PCR of the physical
status of human papillomavirus type 16
DNA in cervical cancers. J Clin Microbiol
1999;37(11):3514-3517. doi: 10.1128/JC
M.37.11.3514-3517.1999
79. García-Tamayo J, Molina J, Blasco-Olae-
txea. El virus del papiloma humano y el
cáncer cervical: Una revisión de la his-
toria actualizada sobre la investigación
del cáncer del cuello uterino en Vene-
zuela. Invest. Clín 2010;51(2):193-208.
Disponible en: http://ve.scielo.org/scie-
lo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-
51332010000200004&lng=es.
80. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse
JM, Levine AJ, Howley PM. The E6 onco-
protein encoded by human papillomavirus
types 16 and 18 promotes the degradation
of p53. Cell 1990;63(6):1129-1136. doi:
10.1016/0092-8674(90)90409-8.
81. Scheffner M2, Huibregtse JM, Vierstra
RD, Howley PM. The HPV-16 E6 and E6-AP
complex functions as a ubiquitin-protein
ligase in the ubiquitination of p53. Cell
1993;75(3):495-505. doi: 10.1016/0092-
8674(93)90384-3.
82. Kessis TD, Slebos RJ, Nelson WG, Kastan
MB, Plunkett BS, Han SM, Lorincz AT, He-
drick L, Cho KR. Human papillomavirus 16
E6 expression disrupts the p53-mediated
cellular response to DNA damage. Proc Natl
Acad Sci USA 1993;90(9):3988-3992. doi:
10.1073/pnas.90.9.3988.
83. Matlashewski G, Banks L, Pim D, Crawford
L. Analysis of human p53 proteins and
mRNA levels in normal and transformed
cells. Eur J Biochem 1986;154(3):665-672.
doi: 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09449.x.
84. Veldman T, Horikawa I, Barrett JC, Schle-
gel R. Transcriptional activation of the
telomerase hTERT gene by human papi-
llomavirus type 16 E6 oncoprotein. J Vi-
rol 2001;75(9):4467-4472. doi: 10.1128/
JVI.75.9.4467-4472.2001.
85. Oda H, Kumar S, Howley PM. Regulation of
the Src family tyrosine kinase Blk through
E6AP-mediated ubiquitination. Proc Natl
Acad Sci U S A 1999;96(17):9557-9562.
doi: 10.1073/pnas.96.17.9557.
86. Kiyono T, Hiraiwa A, Fujita M, Hayashi Y,
Akiyama T, Ishibashi M. Binding of high-
risk human papillomavirus E6 oncoproteins
to the human homologue of the Drosophila
discs large tumor suppressor protein. Proc
Natl Acad Sci USA 1997;94(21):11612-
11616. doi: 10.1073/pnas.94.21.11612.
87. Dyson N, Howley PM, Münger K, Har-
low E. The human papilloma virus-16
E7 oncoprotein is able to bind to the
retinoblastoma gene product. Science
1989;243(4893):934-937. doi: 10.1126/
science.2537532.
88. Kiyono T, Foster SA, Koop JI, McDougall
JK, Galloway DA, Klingelhutz AJ. Both
Rb/p16INK4a inactivation and telomerase
activity are required to immortalize human
epithelial cells. Nature 1998;396(6706):84-
88. doi: 10.1038/23962.
89. Münger K, Phelps WC, Bubb V, Howley
PM, Schlegel R. The E6 and E7 genes of
the human papillomavirus type 16 together
are necessary and sufficient for transforma-
tion of primary human keratinocytes. J Vi-
rol 1989;63(10):4417-4421. doi: 10.1128/
JVI.63.10.4417-4421.
90. Halbert CL, Demers GW, Galloway DA. The
E7 gene of human papillomavirus type 16
is sufficient for immortalization of human
epithelial cells. J Virol 1991;65(1):473-
478. doi: 10.1128/JVI.65.1.473-478.1991.
91. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Na-
tural history of dysplasia of the uterine cer-
vix. J Natl Cancer Inst 1999;91(3):252-258.
doi: 10.1093/jnci/91.3.252.
92. Carrero YN, Callejas DE, Mosquera JA.
In situ immunopathological events in hu-
man cervical intraepithelial neoplasia and
cervical cancer: Review.Transl Oncol 2021
May;14(5):101058. doi: 10.1016/j.tranon.
2021.101058. Epub 2021 Mar 4.
93. Hemmat N, Bannazadeh Baghi H. Associa-
tion of human papillomavirus infection and
inflammation in cervical cancer. Pathog Dis
2019 Jul 1;77(5):ftz048. doi: 10.1093/fem-
spd/ftz048.
94. Boccardo E, Lepique AP, Villa LL. The role
of inflammation in HPV carcinogenesis.
Carcinogenesis 2010 Nov;31(11):1905-12.
doi: 10.1093/carcin/bgq176. Epub 2010
Sep 5.
254 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 64(2): 2023
95. Torres-Poveda K, Bahena-Román M, Ma-
drid-González C, Burguete-García AI, Ber-
múdez-Morales VH, Peralta-Zaragoza O,
Madrid-Marina V. Role of IL-10 and TGF-β1
in local immunosuppression in HPV-asso-
ciated cervical neoplasia. World J Clin On-
col 2014 Oct 10;5(4):753-63. doi: 10.5306/
wjco.v5.i4.753.
96. Singh N, Baby D, Rajguru JP, Patil PB,
Thakkannavar SS, Pujari VB. Inflam-
mation and cancer. Ann Afr Med 2019 Jul-
Sep;18(3):121-126. doi: 10.4103/aam.
aam_56_18.
97. Tindle RW. Immune evasion in human
papillomavirus-associated cervical cancer.
Nat Rev Cancer 2002 Jan;2(1):59-65. doi:
10.1038/nrc700.
98. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa
LL. Chapter 5: Updating the natural his-
tory of HPV and anogenital cancer. Vaccine
2006;24 Suppl 3:S3/42-51. doi: 10.1016/j.
vaccine.2006.06.018.
99. Woodman CB, Collins S, Winter H, Bai-
ley A, Ellis J, Prior P, Yates M, Rollason
TP, Young LS. Natural history of cervical
human papillomavirus infection in young
women: a longitudinal cohort study. Lancet
2001;357(9271):1831-1836. doi: 10.1016/
S0140-6736(00)04956-4.
100. Rodriguez AC 2, Burk R, Herrero R, Hil-
desheim A, Bratti C, Sherman ME, So-
lomon D, Guillen D, Alfaro M, Viscidi R,
Morales J, Hutchinson M, Wacholder S,
Schiffman M. The natural history of hu-
man papillomavirus infection and cervi-
cal intraepithelial neoplasia among young
women in the Guanacaste cohort shortly
after initiation of sexual life. Sex Transm
Dis 2007;34(7):494-502. doi: 10.1097/01.
olq.0000251241.03088.a0
101. Woo YL, Sterling J, Damay I, Coleman
N, Crawford R, van der Burg SH, Stan-
ley M. Characterising the local immune
responses in cervical intraepithelial neo-
plasia: a cross-sectional and longitudinal
analysis. BJOG 2008;115(13):1616-21; dis-
cussion 1621-1622. doi: 10.1111/j.1471-
0528.2008.01936.x.
102. van der Burg SH, de Jong A, Welters
MJ, Offringa R, Melief CJ. The status of
HPV16-specific T-cell reactivity in health
and disease as a guide to HPV vaccine de-
velopment. Virus Res 2002; 89(2):275-84.
doi: 10.1016/s0168-1702(02)00196-x
103. Visser J, Nijman HW, Hoogenboom BN,
Jager P, van Baarle D, Schuuring E, Ab-
dulahad W, Miedema F, van der Zee AG,
Daemen T. Frequencies and role of regu-
latory T cells in patients with (pre)malig-
nant cervical neoplasia. Clin Exp Immunol
2007;150(2):199-209. doi: 10.1111/j.1365-
2249.2007.03468.x
104. Moore RA, Nicholls PK, Santos EB, Gough
GW, Stanley MA. Absence of canine oral pa-
pillomavirus DNA following prophylactic L1
particle-mediated immunotherapeutic de-
livery vaccination. J Gen Virol 2002;83(Pt
9):2299-2301. doi: 10.1099/0022-1317-83-
9-2299.
105. Christensen ND, Cladel NM, Reed CA, Han
R. Rabbit oral papillomavirus complete ge-
nome sequence and immunity following ge-
nital infection. Virology 2000;269(2):451-
461. doi: 10.1006/viro.2000.0237.
106. Nicholls PK, Moore PF, Anderson DM, Moo-
re RA, Parry NR, Gough GW, Stanley MA.
Regression of canine oral papillomas is asso-
ciated with infiltration of CD4+ and CD8+
lymphocytes. Virology. 2001;283(1):31-39.
doi: 10.1006/viro.2000.0789.
107. Knowles G, O’Neil BW, Campo MS. Phe-
notypical characterization of lymphocytes
infiltrating regressing papillomas. J Virol
1996;70(12):8451-8458. doi: 10.1128/JVI.
70.12.8451-8458.1996.
108. Maglennon GA, McIntosh P, Doorbar J.
Persistence of viral DNA in the epithelial
basal layer suggests a model for papillo-
mavirus latency following immune regres-
sion. Virology 2011;414(2):153-163. doi:
10.1016/j.virol.2011.03.019.
109. Maglennon GA, McIntosh PB, Doorbar J.
Immunosuppression facilitates the reacti-
vation of latent papillomavirus infections.
J Virol 2014;88(1):71071-6. doi: 10.1128/
JVI.02589-13.
110. Zhang P, Nouri M, Brandsma JL, Iftner
T, Steinberg BM. Induction of E6/E7 ex-
pression in cottontail rabbit papillomavi-
rus latency following UV activation. Viro-
logy 1999;263(2):388-394. doi: 10.1006/
viro.1999.9950.
