Invest Clin 66(3): 252 - 268, 2025 https://doi.org/10.54817/IC.v66n3a03
Autor de correspondencia: Jorge Eduardo Ángel Guio. Universidad del Zulia, Laboratorio de Síntesis Orgánica, Dise-
ño y Evaluación Farmacológica de Nuevos Productos, Departamento de Química, Facultad Experimental de Ciencias,
Maracaibo, Venezuela. Teléfono: 04143607535. Correo electrónico: jangel63@yahoo.com, ja116ag@gmail.com
Novedosos agentes dopaminérgicos
y serotoninérgicos derivados del quinolin-
metiladamantano y amino-metiladamantano.
Síntesis y perfil farmacológico.
María M. Ramírez1, José D. García1, Marienmy del V. Velásquez1,
Alexander E. Albarracín1, Ligia B. Ángel1, Biagina del C. Migliore1,
Ana B. Cáceres1, Jaime E. Charris2, Miguel A. Rodríguez2,
María R. Garrido3, Anita Israel3, Simón E. López 4 y Jorge E. Ángel1
1Laboratorio de Síntesis Orgánica, Diseño y Evaluación Farmacológica de Nuevos
Productos. Departamento de Química, Facultad Experimental de Ciencias,
Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.
2Laboratorio de Síntesis Orgánica, Facultad de Farmacia, Universidad Central
de Venezuela, Caracas, Venezuela.
3Laboratorio de Neuropéptidos, Facultad de Farmacia, Universidad Central
de Venezuela, Caracas, Venezuela.
4Department of Chemistry, University of Florida, Gainesville, Florida, USA.
Palabras clave: serotonina; dopamina; enfermedad de parkinson; agentes antipsicóticos;
ansiolíticos.
Resumen. La serotonina (5-HT) y la dopamina (DA) son neurotransmisores
claves en el sistema nervioso central (SNC) que participan en la regulación del
comportamiento. La disfunción de las vías de neurotransmisión dopaminérgica
y serotoninérgica, que son responsables de la regulación del estado de ánimo, la
cognición y el movimiento, puede provocar una amplia gama de trastornos ce-
rebrales, tanto neurológicos como psiquiátricos. La DA está implicada en diver-
sas enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas y se conoce que los
sistemas dopaminérgicos en el cerebro reciben inervación serotoninérgica. En
el presente estudio se presenta la síntesis y la evaluación farmacológica preli-
minar de los compuestos N-[(2-cloro-quinolin-3-il)metil]-metiladamantano (7)
y amino-metiladamantano (10), que resultaron tener actividades dopaminérgi-
cas y serotoninérgicas en el sistema nervioso central. La estrategia utilizada en
el diseño del compuesto híbrido 7 permitió obtener un novedoso agente con
actividad antipsicótica y/o ansiolítica. El compuesto 10 sólo mostró actividad
antiparkinsoniana. Estos compuestos constituyen un aporte al arsenal farma-
cológico para el tratamiento de patologías relacionadas con las enfermedades
neurodegenerativas y neuropsiquiátricas.
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 253
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
Novel dopaminergic and serotoninergic derivative agents from
quinoline-methyladamantane and amino-methyladamantane.
Synthesis and pharmacological profile.
Invest Clin 2025; 66 (3): 252 – 268
Keywords: serotonin; dopamine; parkinson disease; antipsychotic agents; anti-anxiety
agents.
Abstract. Serotonin (5-HT) and dopamine (DA) are key neurotransmitters
in the central nervous system (CNS) that are involved in the regulation of behav-
ior. Dysfunction of dopaminergic and serotonergic neurotransmitter pathways,
which are responsible for the regulation of mood, cognition, and movement,
can lead to a wide range of brain disorders, both neurological and psychiatric.
DA is implicated in various neurodegenerative and neuropsychiatric diseases,
and dopaminergic systems in the brain are known to receive serotonergic in-
nervation. In the present study, we present the synthesis and preliminary phar-
macological evaluation of the compounds N-[(2-chloro-quinolin-3-yl) methyl]-
methyladamantane (7) and amino-methyladamantane (10), which were found
to have dopaminergic and serotonergic activities in the central nervous system.
The strategy used in the design of hybrid compound 7 led to the development of
a novel agent with antipsychotic and/or anxiolytic activity. Compound 10 only
showed antiparkinsonian activity. These compounds contribute to the pharma-
cological arsenal for the treatment of pathologies related to neurodegenerative
and neuropsychiatric disorders.
Recibido: 26-03-2025 Aceptado: 15-05-2025
INTRODUCCION
La serotonina (5-HT) y la dopamina
(DA) son neurotransmisores claves en el sis-
tema nervioso central (SNC) que participan
en la regulación del comportamiento. La
disfunción de las vías de neurotransmisión
dopaminérgica y serotoninérgica, que son
responsables de la regulación del estado de
ánimo, la cognición y el movimiento, puede
provocar una amplia gama de trastornos ce-
rebrales, tanto neurológicos como psiquiá-
tricos 1. Así, la DA está implicada en diversas
enfermedades neurodegenerativas y neurop-
siquiátricas, incluyendo la enfermedad de
Parkinson, la disquinesia tardía, el síndrome
de Tourette, la enfermedad de Huntington, la
esquizofrenia, adicciones, la manía, la depre-
sión y los trastornos de la alimentación 2-7.
La DA no solo es un intermediario en la sín-
tesis de catecolaminas, sino que también, en
el SNC, juega un papel crucial en la regula-
ción de funciones como la activación (alerta
y vigilia), atención, iniciación de movimien-
tos, percepción, motivación y emociones.
Estas funciones se manifiestan a través de
diferentes sistemas y vías dopaminérgicas en
el cerebro. La dopamina se encuentra en dos
formas rotámeras, α y β, y su acción depende
de su concentración, ubicación y tiempo de
liberación. La acción de la DA esta mediada
a través de su interacción con receptores es-
pecíficos, que se clasifican en cinco subtipos
(D1, D2, D3, D4 y D5). Desde una perspectiva
farmacológica, estos subtipos se agrupan en
dos clases principales: los receptores D1 (D1
254 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
y D5) y los receptores D2 (D2, D3 y D4) 8-10. La
DA se encuentra principalmente en la sus-
tancia negra, el cuerpo estriado, el núcleo
caudado y el sistema límbico, donde desem-
peña un papel fundamental en la motricidad,
la memoria, el aprendizaje, el estado de áni-
mo y el sistema de recompensa 11. Igualmen-
te, la DA está directamente implicada en la
enfermedad de Parkinson (EP) y en la enfer-
medad de Huntington (EH), ambas neurode-
generativas, crónicas y progresivas. La EP se
caracteriza por la pérdida de neuronas que
producen DA en los ganglios basales, lo que
causa problemas de movimiento, mientras
que la EH, aunque no está directamente re-
lacionada con la dopamina, también afecta a
los ganglios basales y causa trastornos en el
movimiento 11-13.
Los sistemas dopaminérgicos en el ce-
rebro reciben inervación serotoninérgica
(5-HT) que proviene principalmente del nú-
cleo dorsal del rafe y del núcleo rafe medial.
Estas fibras serotoninérgicas modulan la ac-
tividad de las neuronas dopaminérgicas en
áreas como el área tegmental ventral (ATV),
en la sustancia negra (SN), así como tam-
bién al núcleo accumbens, a la corteza pre-
frontal y al cuerpo estriado. La acción 5-HT
está mediada por siete clases de receptores.
Los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT3
y 5-HT4 facilitan la liberación de DA, mien-
tras que los 5-HT2C inhiben su liberación. La
serotonina y sus receptores (5-HT1A, 5-HT1B,
y 5-HT2C) en los ganglios basales juegan un
papel importante en el desarrollo de nuevas
drogas para la enfermedad de Parkinson, ya
que la serotonina puede modular la activi-
dad dopaminérgica, la cual es deficiente en
esta enfermedad. La estimulación de los re-
ceptores 5-HT1A en los ganglios basales y el
cuerpo estriado puede reducir la liberación
de 5-HT y disminuir el tono glutamatérgico,
lo que podría tener efectos antiparkinsonia-
nos y antidiscinésicos. En el globo pálido y
la sustancia negra (SN), la estimulación de
los receptores 5-HT1B reduce la liberación de
ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que
puede tener un efecto antiparkinsoniano y
antidiscinésico. Esta reducción de GABA,
un neurotransmisor inhibidor, permite que
los circuitos motores de los ganglios basa-
les funcionen de manera más efectiva, lo que
podría mejorar los síntomas de enfermeda-
des como la enfermedad de Parkinson. Al es-
timular los receptores 5-HT2C en la sustancia
negra reticular (SNr) y el segmento medial
del complejo palidal, se puede aumentar
la sobreactividad en el Parkinsonismo. Por
lo tanto, bloquear estos receptores podría
tener un efecto antiparkinsoniano. En el
contexto de las discinesias inducidas por la
levodopa en la enfermedad de Parkinson, la
activación de los receptores 5-HT2C mediante
agonistas de la dopamina (como pramipexol
o ropinirol) puede tener un efecto antidisci-
nésico. Estos agonistas imitan la acción de
la dopamina, lo que puede ayudar a reducir
o disminuir los movimientos involuntarios 14.
Con relación a los trastornos neuropsi-
quiátricos, hay evidencia que indica que el
estrés juega un papel fundamental en la fi-
siopatología de la depresión y que altera de
manera compleja la regulación de la dopa-
mina en el sistema mesolímbico, una región
cerebral implicada en el procesamiento de
recompensas y emociones. Este sistema se
ve afectado por el estrés en términos de libe-
ración, metabolismo y densidad de recepto-
res para DA 15. Se ha sugerido que el bloqueo
de los receptores 5-HT2C puede aumentar la
liberación de dopamina y norepinefrina, lo
que puede tener efectos antidepresivos y
sugiere el bloqueo de los receptores 5-HT2C
para ejercer efectos antidepresivos 16. Varias
drogas psicotrópicas producen regulación
por disminución de los receptores 5-HT2C y
se sugiere que la adaptación de esos recepto-
res tiene un papel en su acción terapéutica.
El tratamiento crónico con agonistas o anta-
gonistas de los receptores 5-HT2C se asocia
con una regulación a la baja (downregula-
tion) o disminución de los receptores 5-HT2A
y 5-HT2C. Esto significa que, con el uso pro-
longado de estos medicamentos, el cuerpo
reduce la cantidad o la sensibilidad de es-
tos receptores en respuesta a la exposición
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 255
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
prolongada al agonista o antagonista 17. Así
mismo, los receptores 5-HT3 podrían desem-
peñar un papel en la regulación de la libera-
ción de DA y los antidepresivos que bloquean
los receptores 5-HT2C y que son agonistas de
los 5-HT3 podrían mejorar los síntomas de-
presivos más rápidamente. Esta idea se basa
en la hipótesis que la 5-HT regula los niveles
de DA, y que los receptores 5-HT3 podrían
estar involucrados en esta interacción, espe-
cialmente en el núcleo accumbens 14,18.
Por su parte se sabe que, en la esquizo-
frenia, existe una hipersecreción de DA en las
vías mesolímbicas, responsables de los sínto-
mas positivos, mientras que, el bloqueo de la
respuesta dopaminérgica por acción de los
antipsicóticos en las proyecciones corticales
se relaciona con los síntomas negativos y los
trastornos cognitivos. Los antipsicóticos típi-
cos, también conocidos como de primera ge-
neración, ejercen sus efectos clínicos al blo-
quear los receptores D2 en la vía mesolímbica,
lo que reduce los síntomas positivos de la es-
quizofrenia, como alucinaciones y delirios. Al
mismo tiempo, el bloqueo de los receptores
D2 en la vía nigroestriatal causa efectos extra-
piramidales, como temblores, rigidez y movi-
mientos anormales 19. Ahora bien, el meca-
nismo responsable de los efectos clínicos de
los antipsicóticos atípicos no es totalmente
conocido y diversos estudios indican que es-
timulan la liberación de DA más potentemen-
te en la corteza frontal medial y en las áreas
mesolímbicas que en el cuerpo estriado. Esta
acción selectiva se asocia con baja incidencia
de efectos adversos extrapiramidales y con
mayor eficacia para mejorar los síntomas ne-
gativos y cognitivos de la esquizofrenia. Una
propiedad común de este grupo de drogas es
su elevada afinidad por los receptores 5-HT2A
y se ha sugerido que el antagonismo sobre es-
tos receptores, en conjunto con una acción
antagonista débil sobre los receptores D2, se-
ría responsable de los efectos clínicos benefi-
ciosos 20. Por otro lado la acción facilitadora
ejercida por la estimulación de los receptores
5-HT1A aumenta la liberación de DA a nivel
cortical. La combinación de la acción de un
antagonista o agonista parcial sobre los re-
ceptores D2 y la acción agonística sobre los re-
ceptores 5-HT1A es una de las nuevas terapias
para desarrollar en la búsqueda de nuevos
antipsicóticos 21. Los antipsicóticos atípicos
probablemente aumentan la liberación de DA
en la corteza prefrontal por bloqueo de los re-
ceptores 5-HT2C, y reducen los efectos extra-
piramidales y además mejoran los síntomas
negativos de la esquizofrenia22. Por otro lado,
el bloqueo de la neurotransmisión DA en el
núcleo accumbens es el mecanismo principal
que subyace a la mejoría de los síntomas po-
sitivos. Entonces, una estrategia posible se-
ría reducir la actividad de la vía mesolímbica
por bloqueo de los receptores D2 sin afectar
la actividad de la vía nigroestriada. Los efec-
tos selectivos de los antagonistas 5-HT2C so-
bre la vía mesolímbica sugieren que podrían
tener eficacia antipsicótica sin producir efec-
tos adversos extrapiramidales. Diversos datos
recientes indican que la combinación de blo-
queo D2 y el antagonismo sobre los recetores
5-HT2A y 5-HT2C sería el mecanismo de acción
de los nuevos antipsicóticos 14.
La investigación y el desarrollo de fár-
macos que actúen como agonistas parciales
en los receptores D2 y 5-HT1A ha sido consi-
derado para el tratamiento de la esquizofre-
nia, la depresión mayor, el trastorno bipolar
y la enfermedad de Parkinson. Estos fárma-
cos, como el aripiprazol y el brexpiprazol,
son ejemplos de antipsicóticos de tercera
generación que se utilizan para tratar la es-
quizofrenia y otros trastornos. Los agonistas
parciales se comportan como moduladores,
ya que su eficacia o actividad intrínseca de-
penden del tipo de receptor y de las concen-
traciones del neurotransmisor natural; así
que estas drogas, podrían restaurar la neuro-
transmisión adecuada mientras que induce
menos efectos secundarios 23.
Desde el punto de vista Químico Me-
dicinal la búsqueda de nuevos compuestos
capaces de contrarrestar las enfermedades
neuropsiquiátricas y neurodegenerativas, ha
sido de gran importancia. Para ello, Angel y
col., 24-29 diseñaron, sintetizaron y evaluaron
256 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
farmacológicamente los análogos del clor-
hidrato de N-2-cloro-(mono o di-metilquino-
lin-3-il-metil)-2-aminoindano (1-6) (Fig. 1),
con el fin de obtener nóveles agentes que
podrían ser capaces de aliviar algunas de
estas patologías, tales como la enfermedad
de Parkinson, la esquizofrenia y la Corea de
Huntington. Estos compuestos mostraron
actividad dopaminérgica central y actividad
anti-Corea de Huntington. De aquí se des-
prende que el fragmento quinolin-metilami-
no, guarda las aproximaciones básicas como
un nuevo farmacóforo dopaminérgico.
En el presente trabajo se presenta la
síntesis y la evaluación farmacológica de los
compuestos N-[(2-cloro-quinolin-3-il)metil]-
metiladamantano (7) y amino-metiladaman-
tano (10) bajo sus sales clorhídricas, ello con
el propósito de obtener compuestos con po-
sible actividad moduladora de la transmisión
dopaminérgica central que contribuyan con
el arsenal farmacológico para el tratamiento
de patologías relacionadas con las enfermeda-
des neurodegenerativas y neuropsiquiátricas.
MATERIALES Y MÉTODOS
SECCIÓN QUÍMICA
Los compuestos (7) y (10) fueron ob-
tenidos de acuerdo a la ruta sintética plan-
teada (Fig. 2), y su presencia se corroboró
de acuerdo a sus datos espectroscópicos de
RMN 1H y 13C, punto de fusión y análisis ele-
mental 24-30. Todos los reactivos y solventes
utilizados en la síntesis fueron de grado ana-
lítico, en los casos necesarios, los solventes
se sometieron a procesos previos de secado
mediante métodos estándar. Los espectros
de resonancia magnética nuclear de 1H y
13C se realizaron en un espectrómetro Jeol
Eclipse 270 (270 MHz/67.9 MHz) ubicado
en la Facultad de Farmacia-UCV. Los des-
plazamientos químicos son reportados en
partes por millón (ppm). Los puntos de fu-
sión se determinaron en un aparato Stuart
Scientific y están sin corregir. Los procesos
de hidrogenación catalítica se realizaron
utilizando un aparato Parr de baja presión,
empleando para ello Pd/C al 10% como ca-
talizador. El análisis elemental fue realizado
en un equipo Perkin Elmer 2400 CHN Ele-
mental Analyzer, los resultados están en el
rango de ± 0,4% del su valor teórico.
Síntesis de 2-cloro-3-formilquinolina 12
Fueron añadidos en un balón de 3 bo-
cas, 4 mL (51,66 mmol) de N, N-dimetilfor-
mamida con agitación constante, y colocado
en un baño de hielo. Luego de esto se agre-
garon, gota a gota, 7 mL (75,09 mmol) de
cloruro de fosforilo (POCl3) con la ayuda de
un embudo de adición, manteniendo tempe-
ratura menor a 20°C, para la formación del
reactivo de Vilsmeier, posteriormente fue
retirado el embudo y adicionados 1 g (5,23
mmol) de acetanilida (11) en 2 partes; la
mezcla resultante fue sometida durante 4
horas a reflujo manteniendo temperatura
constante en 100°C. Finalizado el tiempo de
reacción fue agregado hielo cuidadosamente
y el sólido resultante de color amarillo fue
filtrado, lavado y secado; obteniéndose 0,61
g del producto cuyo punto de fusión fue de
149-150°C (Lit25. p.f. 149°C), con un rendi-
miento de 61%.
Síntesis del 1-nitro-metiladamantano 9
Se colocaron 100 mL de dimetilsulfóxi-
do (DMSO) seco en un balón de 3 bocas bajo
atmósfera de nitrógeno y con agitación cons-
tante. Posteriormente fueron añadidos pro-
Fig. 1. Sustituyentes de los compuestos (1-6).
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 257
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
panona (2 mmol) y nitrometano (3 mmol),
al transcurrir 15 minutos se agregó el com-
puesto 8 (1 mmol). La mezcla fue irradiada
en un reactor con dos lámparas UV de 400W
por un período de 6 horas; al finalizar este
tiempo la reacción fue detenida incorporan-
do un exceso de nitrato de amonio. El pro-
ducto resultante fue disuelto en 300 mL de
agua y extraído con 100mL de éter etílico y
el residuo fue purificado por cromatografía
de columna en sílica gel, usando como elu-
yente una mezcla de éter de petróleo – éter
etílico (98:2) obteniendo un aceite amarillo
con un 27% de rendimiento.
RMN 1H (δ, ppm): 1.70 – 2.50 (m, 15H,
Ad), 4.30 (s, 2H, CH2).
Síntesis del Clorhidrato de Amino-
metiladamantano 10
En un recipiente de vidrio para hidro-
genar se colocaron 0,43 g (2,20 mmol) del
compuesto 9 este fue disuelto con 1,2 mL
de ácido clorhídrico (HCl) concentrado y 20
mL de etanol (EtOH) absoluto a temperatu-
ra ambiente, para luego ser agregados cuida-
dosamente 0,2 g de Pd-C 10%, la mezcla fue
sometida a una presión de 10 psi hasta con-
sumirse la cantidad calculada de hidrógeno.
Posteriormente el catalizador fue removido
por filtración y en el filtrado resultante se
eliminó el solvente a presión reducida, obte-
niendo un aceite amarillo que al ser tratado
con una mezcla éter-HCl se observó la forma-
ción de 0,25 g de un sólido color crema de
punto de fusión 298°C, con un rendimiento
de 58,14%.28-29
Anal Teórico: C, 65.49; H. 9.99; N, 6.94.
Encontrado: C, 65.53; H. 10.01; N, 7.23.
RMN 1H(CDCl3) (δ, ppm): 1.57 – 2.01
(m, 15H, Ad), 2.64 (s, 2H, CH2)
RMN 13C(CDCl3) (δ, ppm): 27.82, 32.11,
36.25, 39.55 (CH y CH2 Ad), 51.11 (CH2-Ad).
Síntesis de Clorhidrato N-[(2-cloro-
quinolin-3-il) metil]-metiladamantano 7
En un balón de 100 mL se añadieron
0,12 g (0,60 mmol) del compuesto 10, 0,095
g (0,5 mmol) del compuesto 12 y 0,05 g
(0,61 mmol) de acetato de sodio, empleando
8 mL de metanol (MeOH) como solvente. La
mezcla resultante fue colocada en agitación
constante a temperatura ambiente, hasta la
aparición de un precipitado que fue filtrado
por gravedad, lavado con metanol (MeOH)
y secado en la estufa a presión reducida a
60°C. Seguidamente en un balón de 100 mL,
se pesaron 0,55 g (0,16 mmol) del sólido
blanco (la imina 13) y se agregaron 6 mL
Fig. 2. Ruta para la síntesis de los compuestos 7 y 10.
258 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
de metanol (MeOH) y NaBH4 (0,01 g, 0,159
mmol). Esta mezcla fue colocada en un baño
de hielo con agitación constante por 24 ho-
ras y una vez concluido este lapso, se añadió
1 mL de ácido clorhídrico (HCl) concentrado
y 20 mL de agua; el solvente fue evaporado
a presión reducida y la solución acuosa re-
sultante se alcalinizó hasta llevarla a pH 10
empleando granallas de hidróxido de sodio
(NaOH). La extracción se realizó con diclo-
rometano (CH2Cl2) y los extractos orgánicos
combinados, se lavaron con agua destilada y
se secaron con sulfato de sodio anhidro, se
filtró por gravedad y el solvente fue evapora-
do a presión reducida. El aceite resultante se
trató tratado con una mezcla éter-HCl, obte-
niéndose un sólido blanco amorfo, recristali-
zado en isopropanol-éter para dar 0,036 g de
un sólido blanco (52,94%) con un punto de
fusión de 222°C.26
Anal Teórico: C, 66.84; H. 6.95; N, 7.42.
Encontrado: C, 66.89; H. 7.03; N, 7.31.
1H-RMN (MeOH-d3) δ: 1,72 ppm (m,
12H, 6CH2 Ad); 2.04 ppm (s, 3H, 3CH Ad);
2,95 ppm (s, 2H, CH2 Ad (C10)); 4,58 ppm
(s, 2H, CH2 Quinolina (C9)); 7,72 ppm (psdt,
1H, CH, Ar-H quinolina (C6) J= 6,9 Hz y J=
1,2 Hz); 7,89 ppm (psdt, 1H, CH, Ar-H qui-
nolina (C7), J= 7,7 Hz, J= 6,9 Hz y J= 1,2
Hz); 8,0 ppm (d, 1H, CH, Ar-H quinolina (C5)
J= 8,39 Hz); 8,06 ppm (d, 1H, CH, Ar-H qui-
nolina (C8) J= 8,39 Hz); 8,69 ppm (s, 1H,
CH, Het-quinolina (C4)).
13C-RMN (MeOH-d3) δ: 28,10 ppm (3CH
Ad); 36,08 y 39,25 ppm (6CH2 Ad); 49,70
ppm (CH2 (C9-quinolina)); 60,05 ppm (CH2
(C10-Adamantano)); 123,28 ppm, 126,96
ppm, 127,54 ppm, 127,96 ppm, 128,09
ppm, 131,91 ppm, 141,83 ppm, 147,70 ppm,
150,02 ppm (CH, aromáticos quinolina).
RMN-HETCOR (MeOH-d3) δ:28,10 ppm
(3CH Ad) se correlaciona con la señal a 2.04
ppm (s, 3H, 3CH Ad); a 36,08 y 39,25 ppm
(6CH2 Ad) se correlaciona con la señal a 1,72
ppm (m, 12H, 6CH2 Ad); a 49,70 ppm (CH2
(C9-quinolina)) se correlaciona con la señal
a 4,58 ppm (s, 2H, CH2 Quinolina (C9)); a
60,05 ppm (CH2 (C10-Adamantano)) se co-
rrelaciona con la señal a 2,95 ppm (s, 2H,
CH2 Ad (C10)); a 127,52 ppm (CH, aromático
(C5)) se correlaciona con la señal a 8,0 ppm
(d, 1H, CH, Ar-H quinolina (C5) J= 8,39 Hz)
a 127,97 ppm (CH, aromático (C6)) se corre-
laciona con la señal 7,72 ppm (psdt, 1H, CH,
Ar-H quinolina (C6) J= 6,9 Hz y J= 1,2 Hz);
a 128,10 ppm (CH, aromático (C8)) se corre-
laciona con la señal a 8,06 ppm (d, 1H, CH,
Ar-H quinolina (C8) J= 8,39 Hz); a 131,92
ppm (CH, aromático (C7)) se correlaciona
con la señal a 7,89 ppm (psdt, 1H, CH, Ar-H
quinolina (C7), J= 7,7 Hz, J= 6,9 Hz y J=
1,2 Hz); a 141,81 ppm (CH, Het-quinolina
(C4)) se correlaciona con la señal a 8,69 ppm
(s, 1H, CH, Het-quinolina (C4)).
SECCIÓN FARMACOLÓGICA
Se utilizaron ratas macho de la cepa
Sprague-Dawley de 150 a 250 g de peso cor-
poral, mantenidas bajo períodos alternativos
de luz y oscuridad, con libre acceso al agua y
alimento estándar (Ratarina®, Protinal). Cin-
co días antes del experimento se les implantó
a las ratas, bajo anestesia con cilazina (Set-
ton® al 2%) (1mg/Kg.; i.p) y relajación con
ketamina, una cánula metálica en el ventrí-
culo lateral-derecho, según las coordenadas:
antero-posterior –0,40 mm del Bregma, 1,2
mm lateral, y 3 mm ventral26, 28-30. Las cánulas,
empleadas como guía para la introducción de
la aguja de inyección intracerebroventricular
(ICV), se fabricaron utilizando inyectadoras
20G con un largo inferior a 4 mm, selladas
con silicona y fijadas al cráneo permanente-
mente con cemento acrílico. La inyección
ICV se realizó utilizando una inyectadora Ha-
milton de 10μL provista de un tope para apli-
cación precisa de los compuestos.
Protocolo para la evaluación
de la conducta estereotipada
La conducta estereotipada, definida
como una actividad motora repetitiva y sin
propósito, se evaluó mediante observación,
para lo cual se colocó cada animal dentro
de una caja de acrílico transparente con las
siguientes dimensiones: 32x28x28 cm, con
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 259
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
un período previo de 15 minutos de habitua-
ción. Las observaciones se realizaron duran-
te 60 minutos, divididos en 10 intervalos de
6 minutos cada uno. Para cada una de las
pruebas, se utilizaron grupos de cuatro ani-
males y las conductas evaluadas fueron: la-
midas, roídas, olfateos y acicalamientos.
Los datos recolectados se registraron
empleando una computadora dotada de un
software para contar el número de movi-
mientos estereotipados.
Protocolo de administración de los
compuestos evaluados
Los compuestos 7 y 10 fueron disueltos
en solución salina y se administró vía ICV en
un volumen de inyección de 5μL, a las dosis
de 50μg/5μL y 5μg/5μL. Como control se
utilizó solución salina (5μL). Se emplearon
cuatro animales por cada grupo experimen-
tal. Todos los pretratamientos fueron realiza-
dos por vía intraperitoneal, 15 minutos antes
de la administración ICV de los compuestos
(7 y 10) de la solución salina, y fueron los
siguientes: 1. Haloperidol (1mg/Kg) (Hal-
dol 50mg/mL, solución inyectable, Janssen
Pharmaceuticals, Inc), antagonista de los
receptores dopaminérgicos; 2. Ziprasidona
(1mg/ Kg) (Geodon R, Laboratorios Pfizer),
antipsicótico atípico; 3. Buspirona (1mg/
Kg) (Clorhidrato de buspirona, Buspar, com-
primidos de 20 mg, Dalpas®, Biotech Labo-
ratorios), un agonista parcial de los recepto-
res de serotonina (5HT1a) y antagonista de
los receptores D2; 4. Sertralina (dosis de 1
mg/Kg) inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina; 5. Fluoxetina (dosis de 1mg/
Kg) inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina y antagonista de los receptores
(5HT2c); 6. Apomorfina (1mg/Kg) (APO-go
PEN 10 mg/mL, solución inyectable), ago-
nista dopaminérgico D1-D2.
Protocolo de la denervación
dopaminérgica central
A un grupo de ratas canuladas ICV se
le realizó una denervación química con 6-hi-
droxidopamina (6-OHDA) (Sigma Aldrich,
Saint Louis, MO) (112 mM, pH=7,4). Para
ello se inyectó la solución neurotóxica en
el ventrículo lateral derecho a una dosis
de 200 μg/5μL, 48 y 72 h previas a la ad-
ministración-ICV de los compuestos 7 y 10
(50μg/5μL, n=4). Como control se usó solu-
ción salina (5μL, n=4).
Análisis estadístico
Los resultados fueron expresados como
la media ± E.E.M. Los datos fueron evalua-
dos mediante el análisis de varianza de una
y dos vías (ANOVA) y la prueba de Newman-
Keuls 31. Un valor de p<0,05 fue considerado
estadísticamente significativo. El análisis de
los resultados y la elaboración de los gráficos
se realizaron empleando el programa Gra-
phPad Prism versión 5.1.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Efecto de los compuestos 7 y 10 ad-
ministrados por vía ICV sobre la conducta
estereotipada en ratas. Efecto del pretrata-
miento con haloperidol, ziprasidona, bus-
pirona, sertalina, fluoxetina y apomorfina.
La posible participación de los com-
puestos 7 y 10 sobre los sistemas dopami-
nérgico y serotoninérgico central están
avalados por los resultados farmacológicos
que se presentan en las Figs. 3 a la 6, cuan-
do se administraron vía ICV, a las dosis de
50μg/5μL y 5μg/5μL, respectivamente.
Para poder interpretar estos resulta-
dos, es necesario conocer el mecanismo
de acción de los fármacos utilizados como
patrones. La apomorfina es un agonista do-
paminérgico que actúa sobre los receptores
D1 y D2, mientras que el haloperidol es un
antagonista de estos mismos receptores y
es un antipsicótico típico. En cuanto a la zi-
prasidona, cuya acción farmacológica se di-
ferencia del haloperidol, por ser un antipsi-
cótico atípico, bloquea los receptores 5HT2a
y D2 (en una proporción de 8:1, respectiva-
mente) y es un agonista parcial del recep-
tor 5HT1a.32-36. La buspirona es un agonista
parcial postsináptico del receptor 5HT1a y
260 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
Fig. 3. Efecto del compuesto 7 (5 μg) sobre la conducta estereotipada en ratas. En las ordenadas, la suma
de las conductas medidas. En las abscisas, los compuestos evaluados. Las observaciones se realizaron
por una hora. Los resultados se expresaron como promedio ± E.E.M. de cuatro mediciones indepen-
dientes. Los datos fueron analizados mediante análisis de variancia (ANOVA) de una vía y la prueba de
Newman-Keuls. *Diferencia Significativa (DS) vs. salina (SAL); **DS vs. apomorfina (APO); +DS vs.
haloperidol (HAL); ++DS vs. buspirona (BUS); ºDS vs. ziprasidona (ZIP); ººDS vs. sertralina (SER),
@DS vs. fluoxetina (FLU); ÇDS vs. compuesto 7 (5µg). p≤ 0,05.
Fig. 4. Efecto del compuesto 7 (50 μg) sobre la conducta estereotipada en ratas. En las ordenadas, la suma
de las conductas medidas. En las abscisas, los compuestos evaluados. Las observaciones se realizaron
por una hora. Los resultados se expresaron como promedio ± E.E.M. de cuatro mediciones indepen-
dientes. Los datos fueron analizados mediante análisis de variancia (ANOVA) de una vía y la prueba
de Newman-Keuls. *Diferencia Significativa (DS) vs salina (SAL); **DS vs. apomorfina (APO); +DS vs.
haloperidol (HAL); ++DS vs. buspirona (BUS); ºDS vs. ziprasidona (ZIP); ººDS vs. sertralina (SER),
@ DS vs. fluoxetina (FLU); Ç DS vs. compuesto 7 (50µg). p≤ 0,05.
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 261
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
Fig. 5. Efecto del compuesto 10 (5 μg) sobre la conducta estereotipada en ratas. En las ordenadas, la suma
de las conductas medidas. En las abscisas, los compuestos evaluados. Las observaciones se realizaron
por una hora. Los resultados se expresaron como promedio ± E.E.M. de cuatro mediciones indepen-
dientes. Los datos fueron analizados mediante análisis de variancia (ANOVA) de una vía y la prueba de
Newman-Keuls. *Diferencia Significativa (DS) vs. salina (SAL); ** DS vs. apomorfina (APO); + DS vs.
haloperidol (HAL); ++ DS vs. buspirona (BUS); º DS vs. ziprasidona (ZIP); ºº DS vs. sertralina (SER),
@ DS vs. fluoxetina (FLU); Ç DS vs. compuesto 10 (5µg). p≤ 0,05.
Fig. 6. Efecto del compuesto 10 (50 μg) sobre la conducta estereotipada en ratas. En las ordenadas, la suma
de las conductas medidas. En las abscisas, los compuestos evaluados. Las observaciones se realizaron
por una hora. Los resultados se expresaron como promedio ± E.E.M. de cuatro mediciones indepen-
dientes. Los datos fueron analizados mediante análisis de variancia (ANOVA) de una vía y la prueba de
Newman-Keuls. *Diferencia Significativa (DS) vs salina (SAL); ** DS vs apomorfina (APO); + DS vs.
haloperidol (HAL); ++ DS vs. buspirona (BUS); º DS vs. ziprasidona (ZIP); ºº DS vs. sertralina (SER),
@ DS vs. fluoxetina (FLU); Ç DS vs. compuesto 10 (50µg). p≤ 0,05.
262 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
antagonista débil D2.37 Tanto la fluoxetina
como la sertralina son antidepresivos que
funcionan como inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina. Sin embargo,
la fluoxetina tiene un mecanismo de acción
adicional, también actúa como antagonista
del receptor 5-HT2c.38,39
Es bien conocido que la estereotipia es
el principal componente de varios desórde-
nes psiquiátricos, incluidos el autismo infan-
til34 y la esquizofrenia. Así mismo la conducta
de olfateos y roídas, es un comportamiento
dependiente de la dopamina y el sustrato
neural del comportamiento estereotipado
inducido por la apomorfina en animales, se
debe a las proyecciones dopaminérgicas de
la región de los núcleos caudado y putamen.
La apomorfina es un agonista mixto de los
receptores de dopamina D1-D2. La activación
de los receptores de dopamina D1-D2 sobre el
núcleo estriado se expresa como la respuesta
de un comportamiento excesivo y repetitivo
(estereotipia)35-40. Es decir, que la activación
de los receptores dopaminérgicos a nivel del
sistema límbico expresa la conducta estereo-
tipada de lamidas y acicalamientos, mientras
que los olfateos y roídas son respuestas a la
activación de los receptores a nivel del siste-
ma extrapiramidal.
En el presente estudio se observó que
los compuestos 7 y 10 por sí solos, induje-
ron cambios significativos en las respuestas
estereotipadas lamidas, acicalamientos, roí-
das y olfateos a las dosis de 50μg/5μL (Figs.
4 y 6), mientras que a la dosis de 5μg/5μL
aumentaron las conductas lamidas, roídas y
acicalamientos (Figs. 3 y 5). Las conductas
estereotipadas a la dosis de 50μg/5μL, en
ambos compuestos, fueron bloqueadas por
el antipsicótico típico, haloperidol, demos-
trando que la actividad de ambos compues-
tos esta mediada a través de mecanismos do-
paminérgicos centrales (Figs. 4 y 6). En las
ratas pretratadas con el antipsicótico atípico
ziprasidona y el antidepresivo buspirona, la
administración ICV de ambos compuestos,
a las dosis de 5μg/5μL y 50μg/5μL, produ-
jo cambios significativos de las cuatro con-
ductas estereotipadas, al mostrar un incre-
mento a bajas dosis y un bloqueo altas dosis
(Figs. 3 y 6). Estos resultados encontrados
están en concordancia con este comporta-
miento, y corrobora la acción agonística de
estos compuestos sobre el receptor 5HT1a.
Efectivamente, la buspirona es un agonista
parcial del receptor 5HT1a postsináptico y la
ziprasidona además de tener actividad sobre
los receptores 5HT2a y D2 como antagonista,
también actúa como un agonista parcial del
receptor 5HT1a. De manera que la respuesta
farmacológica resultante entre un agonista
parcial con uno total es un antagonismo a
alta dosis y un agonismo a baja dosis.
La denervación presináptica con la
neurotoxina 6-OHDA (ICV), inhibió com-
pletamente los aumentos marcados en las
conductas estereotipadas evaluadas indu-
cidas por los compuestos 7 y 10 a la dosis
de 50μg/5μL, lo que sugiere que la acción
agonista dopaminérgica del compuesto 7 y
10 no proviene de su acción postsináptica,
sino más bien presináptica (Figs. 4 y 6). La
acción de los compuestos evaluados podría
involucrar entonces receptores en los termi-
nales nerviosos presinápticos, produciendo
un incremento del eflujo y/o la depleción
del neurotransmisor, o bien por un antago-
nismo sobre algún receptor dopaminérgico
presináptico; mientras que una acción post-
sináptica estaría interactuando sobre su pro-
pio receptor. Aun cuando los resultados de-
muestran que la acción agonista ejercida por
el compuesto 7 y 10 están mediados a través
de mecanismos dopaminérgicos centrales,
estos parecen no provenir de su acción post-
sináptica, ya que no hubo aumentos marca-
dos en las conductas estereotipadas evalua-
das (Figs. 4 y 6). Sin embargo, aun cuando
los resultados sugieren que los compuestos
actúan a nivel presináptico, esta aseveración
no resulta totalmente concluyente, ya que la
respuesta agonística dopaminérgica de am-
bos compuestos podría resultar de una ac-
ción indirecta al depletar el neurotramisor
(DA) y/o por la estimulación sobre los recep-
tores 5HT1a postsináptico.
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 263
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
Para evaluar la actividad serotoninérgi-
ca de estos compuestos, se realizaron pre-
tratamientos con fluoxetina y sertralina. El
pretratamiento con sertralina y fluoxetina
bloquearon las cuatro conductas estereoti-
padas inducidas por el compuesto 7, mien-
tras que produjeron en el compuesto 10 a
la dosis de 5μg/5μL un aumentó leve de las
lamidas y los acicalamientos, y a la dosis de
50μg/5μL el aumento fue superior, más en
las lamidas que en los acicalamientos. El
pretratamiento con la apomorfina a la dosis
de 50μg/5μL, bloqueó las cuatro conductas
estereotipadas de los compuestos 7 y 10.
Los agonistas del receptor 5HT1a, au-
mentan la liberación de dopamina a nivel
central. Los antidepresivos fluoxetina y
sertralina son inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (5HT) y adicio-
nalmente la fluoxetina es antagonista del
receptor 5HT2c 36-38. Es bien conocido que
los inhibidores de la recaptación de seroto-
nina conllevan de forma aguda, al aumento
de la disponibilidad sináptica de serotonina
y por ende la activación de sus receptores
postsinápticos. En vista que los compuestos
7 y 10 mostraron actividad agonística sobre
el receptor 5HT1a, se esperaba un aumento
significativo de las conductas estereotipa-
das, cuando se realizó la evaluación con las
ratas pretratadas con sertralina y fluoxeti-
na. Sin embargo, el compuesto 7 en ambos
pretratamientos bloqueó las lamidas y los
acicalamientos en ambas dosis estudiadas
mientras que, el compuesto 10 a la dosis
de 50μg/5μL sólo aumentó los acicalamien-
tos y las lamidas. Es bien conocido que la
fluoxetina también es un antagonista del re-
ceptor 5HT2c y por ello su respuesta, es au-
mentar el tono dopaminérgico central 36,37.
El hecho que, las respuestas ejercidas por
el compuesto 7 en los animales pretratados
con sertralina y fluoxetina hayan sido blo-
queadas, es indicativo de su participación
agonística sobre el receptor 5HT2c. Este
resultado fue confirmado por la respues-
ta antagónica ejercida por el compuesto 7
en las ratas pretratadas con apomorfina, al
bloquear las conductas roídas y olfateos;
mientras que en el compuesto 10 se obser-
va un leve bloqueo de la conducta olfateo
en las ratas pretratadas con apomorfina,
frente al incremento significativo de esta
conducta mostrado por el compuesto 10.
La apomorfina es un agonista de los recep-
tores de dopamina D1-D2 y aumenta las con-
ductas roídas y olfateos significativamente,
y no así las lamidas y los acicalamientos.39,40
Pues la actividad de los compuestos 7 y 10
en las ratas pretratadas con apomorfina se
debe a la activación del receptor 5HT2c (blo-
queo significativo de las conductas de los
ganglios basales) para el primer compuesto
y la acción de agonística sobre los recepto-
res 5HT1a para el segundo. Así mismo no se
descarta la acción indirecta de estos com-
puestos sobre las neuronas dopaminérgicas
presinápticas.
De acuerdo con los resultados farma-
cológicos podemos presentar una aproxima-
ción químico medicinal sobre el diseño de
los compuestos 7 y 10. El compuesto 7 tie-
ne presente dos fragmentos (quinolin-metil y
adamantil-metil) unidos a través de un enlace
covalente al grupo amino central y fue diseña-
do como un compuesto híbrido con dos frag-
mentos farmacofóricos diferentes. En cuanto
al núcleo adamantano, está presente en varios
compuestos con actividad farmacológica, tal
es el caso que la amantadina (14) que aumen-
tan la liberación de dopamina endógena (vía
indirecta) y son inhibidores de la recaptación
presináptica de dopamina 41-43 (Fig. 7).
También se conoce que el núcleo ada-
mantil está presente en varios agentes neu-
roactivos. De hecho, el compuesto 15 es
un potente agonista de los receptores del
tipo D1 de la dopamina, de acción oral, por
lo que es considerado un potencial agente
para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. El adatanserin (16) es un anta-
gonista mixto de los receptores de la sero-
tonina 5HT1a/5HT2a, y en la actualidad es un
potencial candidato para los ensayos clíni-
cos de Fase II como un agente ansiolítico 41
(Fig. 7). Por tales motivos, el diseño híbrido
264 Ramírez y col.
Investigación Clínica 66(3): 2025
del compuesto (7) como derivado quinolí-
nico está orientado a un novel compuesto
con actividad sobre los sistemas dopaminér-
gicos y/o serotoninérgicos centrales. Los
estudios farmacológicos conductuales, nos
muestran que tanto el compuesto 7 como
el compuesto 10 actúan posiblemente a ni-
vel presináptico aumentando la liberación
de dopamina endógena y sobre el receptor
5HT1a ejerciendo actividad agonística, ya
que los resultados farmacológicos encon-
trados validan que el fragmento adamantil-
metilamino es el responsable de esta activi-
dad. Sin embargo, el compuesto 7, mostró
actividad agonística hacia el receptor 5HT2c,
y esta selectividad se debe a la presencia del
fragmento quinolil-metilamino. Por otro
lado, la actividad dopaminérgica mostrada
por ambos compuestos probablemente pro-
viene de una acción indirecta (a nivel presi-
náptico), y no por la activación de algún re-
ceptor dopaminérgico postsináptico, ya que
ningún compuesto estudiado posee dentro
de sus estructuras los fragmentos farma-
cóforicos de los receptores D1 (fragmento
3,4-dihidroxi-feniletilamino) y D2 (fragmen-
to meta-hidroxi-feniletilamina).
Este estudio tiene algunas limita-
ciones. La primera es que carece de los
estudios específicos para establecer los
mecanismos moleculares de la acción far-
macológica, de ensayos in vitro de unión
a receptores y de estudios acerca de los
mecanismos de señalización. Se requeri-
rán estudios más amplios para establecer
con mayor certeza la acción farmacológi-
ca de los compuestos sintetizados. Serán
necesarios ensayos adicionales en el futu-
ro para determinar los mecanismos que
median la acción de estos nuevos com-
puestos. En segundo lugar, aun cuando el
número de animales utilizado por grupo
experimental luce como una posible limi-
tación del estudio, cabe destacar que la
tendencia actual es de usar el menor nú-
mero posible de ratas en experimentos, de
acuerdo con el principio de las tres erres:
reemplazar, reducir y refinar.
La reducción implica estrategias para
disminuir la cantidad de animales nece-
sarios sin comprometer la validez de los
resultados, mediante la aplicación de téc-
nicas estadísticas avanzadas. Finalmente,
los resultados son inferencias de los datos
observados y se reconoce que los compues-
tos sintetizados y perfilados son apenas
candidatos con potencial acción antipsi-
cótica y antiparkinsoniana cuya confirma-
ción requiere de estudios adicionales.
En conclusión, la evaluación farmaco-
lógica conductual demostró que los com-
puestos 7 y 10 a las dosis evaluadas actúan
de manera indirecta sobre las vías dopa-
minérgicas presinápticas y al mismo tiem-
po sobre el sistema serotoninérgico. El
compuesto (7), posee actividad agonística
sobre los receptores 5HT2c, lo que abre la
posibilidad de ser un novedoso candidato
para el tratamiento de las enfermedades
neuropsiquiátricas. Así mismo se demos-
tró que el fragmento “adamantil-metila-
mino” contenido en los compuestos 7 y 10
proporciona la actividad serotoninérgica
sobre el receptor 5HT1a, lo que sugiere que
el compuesto 10 podría ser un candidato
prometedor para tratar las enfermedades
neurodegenerativas.
Fig. 7. Compuestos 14 – 16.
Novedosos agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Síntesis y perl farmacológico 265
Vol. 66(3): 252 - 268, 2025
Financiamiento
Proyecto FDI N°02-2017, Programa CON-
DES-CC-0239-17 y CONDESCC-0378-15.
Conflicto de interés
No existe ningún conflicto de interés.
Números ORCID de los autores
• María M. Ramírez (MMR):
0000-0001-5894-0706
• José D. García (JDG):
0009-0002-1362-7681
• Marienmy del V. Velásquez (MVV):
0000-0001-7327-166X
• Alexander E. Albarracín (AEA):
0000-0002-5014-2280
• Ligia B. Angel (LBA):
0000-0003-3324-6202
• Biagina del C. Migliore (BCM):
0000-0002-7993-8389
• Ana B. Cáceres (ABC):
0000-0002-3515-5315
• Jaime E. Charris (JEC):
0000-0003-44042619
• Miguel A. Rodríguez (MAR):
0000-0003-4335-3052
• María del R. Garrido (MRG):
0000-0001-9662-4405
• Anita Israel (AI):
0000-0003-1812-0759
• Simón E. López (SEL):
0000-0002-4326-129X
• Jorge E. Angel (JEA):
0000-0002-2423-3285
Contribución de los autores
MMR, JDG, MVV y AEA realizaron la
parte experimental, tanto de síntesis como
farmacológica. LBA, MMR, BCM y JEA di-
seño, síntesis y evaluación farmacológica
del compuesto. ABC, JEC, MRG, AI y SEL
participaron activamente en la toma de los
espectros del compuesto, obtención de los
animales para la parte de la evaluación far-
macológica, ayuda económica, colaboración
en la revisión del manuscrito y correcciones
iniciales y la traducción en el caso que se
ameritaba del manuscrito.
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